一種手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇的不對稱合成方法，包括以下步驟：（A）3,5-二氯吡啶（I）在胺基鋰的作用下與乙醛反應(yīng)生成（±）-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）；（B）（±）-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）在氧化劑的作用下生成1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙酮（III）；（C）1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙酮在手性配體存在下與硼烷試劑反應(yīng)，制得單一光學(xué)異構(gòu)體的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（IV）。該法較傳統(tǒng)手性柱分離（±）-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇相比，優(yōu)點突出：（1）反應(yīng)簡單，易于操作，總收率高，光學(xué)純度大于98%；（2）工業(yè)制備周期明顯縮短，設(shè)備要求低；（3）制備成本低，是適合工業(yè)生產(chǎn)的方法。
【專利說明】—種手性的1- (3, 5- 二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種手性的1- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-乙醇合成方法及其應(yīng)用。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFRU FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用。因此，F(xiàn)GFR被公認(rèn)為是抗腫瘤重要靶點，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關(guān)注。FGFR抑制劑作為抗腫瘤化合物已有報道，如WO2002022598。其中LY2874455為一種特異性FGFRs的抑制劑，目前已經(jīng)進(jìn)入二期臨床，前景十分看好。
【權(quán)利要求】
1.一種光學(xué)純的1- (3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法，其特征包括以下幾個步驟: (a)3, 5-二氯吡啶(I)在胺基鋰的作用下與乙醛反應(yīng)生成(±)-l- (3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇(II);
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法，其特征在于:所述步驟a中，使用的溶劑為四氫呋喃、乙醚、正己烷、環(huán)己烷中一種或多種；胺基鋰為二異丙基胺基鋰；3，5-二氯吡啶與乙醛的摩爾比為:l:f 10 ;反應(yīng)溫度為:-78°(T0°C ;反應(yīng)時間:1~12小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法，其特征在于:所述步驟b中，所使用的溶劑為二氯甲烷或乙腈；氧化劑為吡啶氯鉻酸鎗鹽、吡唳重鉻酸鐵鹽、瓊斯試劑(Jones)、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin)中一種或多種；(±)-1- (3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇(II)與氧化劑的摩爾比為:1:廣5 ;反應(yīng)溫度為:-20oC~60oC ;反應(yīng)時間為:1~12小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種光學(xué)純的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-乙醇的合成方法，其特征在于:所述步驟c中，所使用的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)中一種或多種；手性配體選自:S-2-甲基-CBS-惡唑硼烷或者R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷；硼烷試劑選自:硼烷二甲硫醚、硼烷四氫呋喃、硼烷吡啶中一種或多種；1- (3，5-二氯吡啶-4-基)_乙酮(III)、手性配體及硼烷試劑的摩爾比為:1:0.1-1:1-10，優(yōu)選1:0.2:5 ;反應(yīng)溫度為-40°(T60°C，優(yōu)選-10°C ;反應(yīng)時間為1~12小時。
【文檔編號】C07D213/61GK103819396SQ201410064211
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】吳勇, 海俐, 雷凡, 李曉岑 申請人:四川大學(xué)