喹唑啉衍生物的制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開式(I)所示的喹唑啉衍生物及其鹽其中Z為-NH-，-O-；R1，R2代表C1-3烷氧基或氫；R3為4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氫、4-三氟甲基、2,4-二甲氧基。本發(fā)明涉及式(I)化合物和其鹽的制備方法及其用途。該類化合物或其鹽對大腸癌細胞株HCT-116人肺癌細胞株A549及乳腺癌細胞株MCF-7具有很強的抑制活性。該類化合物抗癌活性廣譜，可作為治療腫瘤、癌癥等疾病的藥物或先導(dǎo)化合物。
【專利說明】喹唑啉衍生物的制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉衍生物,具體涉及4-位被異噁唑雜環(huán)取代的喹唑啉衍生物的制備及含該類衍生物的藥物組合物及其用途。該類化合物或其鹽對大腸癌細胞株HCT-116人肺癌細胞株A549及乳腺癌細胞株MCF-7具有很強的抑制活性。該類化合物抗癌活性廣譜，可作為治療腫瘤、癌癥等疾病的藥物或先導(dǎo)化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是以細胞異常增殖及轉(zhuǎn)移為特點的一大類疾病，是人類第二大致死病因，僅次于心腦血管疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2008年全世界約有760萬人死于癌癥，占全年總死亡人數(shù)的13%。導(dǎo)致死亡的主要癌癥種類有:肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等。尤其是近年來肺癌成為發(fā)病率最高的腫瘤，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明，在2008年全世界被診斷為肺癌的人數(shù)為1.61億人，占癌癥總發(fā)病人數(shù)的13%。大部分癌癥發(fā)現(xiàn)時已是中期至晚期，治療總體效果較差，尤其是多藥耐藥性的不斷出現(xiàn)，使得癌癥的治療困難重重，癌癥已對人類的生存造成巨大威脅。因此，必須開發(fā)出活性高、副作用低的新型抗癌藥物來滿足臨床的需求。
[0003]傳統(tǒng)的抗癌藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥物主要作用于細胞的DNA、RNA和微管蛋白等，并且大多數(shù)是非選擇性的。在殺傷癌細胞的同時，對機體的正常細胞也有殺傷力。因此傳統(tǒng)的抗癌藥物大部分選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥等。
[0004]為了克服傳統(tǒng) 抗癌藥物的這些缺點，基于靶向抗癌藥物的開發(fā)成為了熱點。確切的作用祀點是祀向藥物研發(fā)的關(guān)鍵，表皮生長因子受體酪氨酸激酶(Epidermal GrowthFactor Receptor Tyrosine Kinase, EGFR-TK)是最早發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶,廣泛地分布于人體各組織的細胞膜上，其在大多數(shù)腫瘤(如:膀胱癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中過表達，EGFR的胞內(nèi)區(qū)有三磷酸腺苷(ATP)的結(jié)合位點，EGFR抑制劑可以競爭性的與ATP結(jié)合位點相結(jié)合，從而抑制EGFR的磷酸化，阻斷下游信號的傳導(dǎo)，進而抑制腫瘤細胞的生長、分化和轉(zhuǎn)移。因此EGFR受體已作為設(shè)計合成抗腫瘤藥物經(jīng)久不衰的靶點之一。基于該受體所開發(fā)的抗腫瘤藥物在臨床研究中也已經(jīng)取得了顯著的療效。其中以喹唑啉為母核的小分子化合物研究最為突出。
[0005]基于EGFR受體和以喹唑啉為母核的小分子抗腫瘤藥物如:吉非替尼(易瑞沙)、厄羅替尼(特羅凱)和拉帕替尼已相繼被FDA批準用于臨床。浙江貝達藥業(yè)公司研發(fā)的基于厄羅替尼的EGFR受體抑制劑?？颂婺?凱美納)，三期臨床研究表明其療效和吉非替尼相當(dāng)，安全性更好，給藥劑量和方案更適合中國人，已于2011年6月被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于晚期非小細胞肺癌的治療。
[0006]專利申請
【發(fā)明者】雍建平, 盧燦忠 申請人:中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所