一種天然活性產(chǎn)物二氫楊梅素的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是（2R，3R）-二氫楊梅素合成工藝，以3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；?，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟(jì)型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
【專利說明】一種天然活性產(chǎn)物二氫楊梅素的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種天然活性成分(2R，3R)_ 二氫楊梅素的合成，具體涉及合成原料為3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚，涉及反應(yīng)包括付克酰化，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，分離、純化得到(2R，3R)- 二氫楊梅素。
【背景技術(shù)】
[0002]二氫楊梅素，化學(xué)名為(2R，3R) -3, 5，7_三羥基_2_(3，4，5_三羥基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮，也叫雙氫楊梅樹皮素、福建茶素、白蔽素、雙氫楊梅素，二氫楊梅樹皮素蛇葡萄素。二氫楊梅素有廣泛生物活性，清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、消炎等多種奇特功效。另外，二氫楊梅素是作為特殊的一種黃酮類化合物，除具有黃酮類化合物的一般特性外，還具有解除醇中毒、預(yù)防酒精肝、脂肪肝、抑制肝細(xì)胞惡化、降低肝癌的發(fā)病率等作用。是保肝護(hù)肝，解酒醒酒的良品，目前在很多解酒保健品里面添加。
[0003](2R，3R) - 二氫楊梅素來源有兩條途徑，一是從天然原料里提取分離得到，二是以楊梅素為原料半合成。
[0004]二氫楊梅素的在葡萄科蛇葡萄屬植物中含量最高，包括如粵蛇葡萄、顯齒蛇葡萄、羽葉蛇葡萄、東北蛇葡萄、光葉蛇葡萄、蛇葡萄等。最高可達(dá)干葉重量的30%左右，這些植物資源主要分布在我國的廣東、廣西、云南、湖南、江西、四川和湖北等(張有勝，楊偉麗,3皓平.RP-HPLC法測定顯齒蛇葡萄植物中楊梅素的含量.中草藥.2001,32(11):983-985.何桂霞.顯齒蛇葡萄中總黃酮和二氫楊梅素的含量測定.中國中藥雜志.2000，25 (7):423-425.)。從蛇葡萄藤中提取二氫楊梅素，以水或者乙醇為溶劑，提取率在30-60%之間。純化分離后，以水、甲醇或者乙醇溶劑結(jié)晶，可得到純度較高的二氫楊梅素純品。雖然，二氫楊梅素在蛇葡萄藤中含量較高，但是其資源有限。同時(shí)，提取、分離、純化得到最終純品收率不高，產(chǎn)生大量的廢水和高能耗，成本較高，所以不利于進(jìn)一步擴(kuò)大市場需求。以楊梅素為原料半合成二氫楊梅素，流程簡單，但是原料楊梅素仍然需要從天然提取得到，其成本更高，沒有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
[0005]以上方法在制備(2R，3R)_ 二氫楊梅素的方法存在以下一些缺點(diǎn):(I)天然提取缺點(diǎn)有資源利用率低，提取二氫楊梅素后，影響其他活性成分的提取和利用，造成成本太高。
(2)同時(shí)，在提取分離過程用到大量水和乙醇等溶劑，能耗高、污染大，難以得到高純度和高含量二氫楊梅素。(3)以楊梅素為原料半合成二氫楊梅素，原料楊梅素仍然需要從天然提取得到，其成本更高，同時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物難以分離和處理，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0006]為解決上述制備(2R，3R) - 二氫楊梅素的缺點(diǎn)，本發(fā)明工藝路線采用更短、更加綠色環(huán)保、創(chuàng)新的全合成路線，直接以3，4，5_三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；?，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，三步反應(yīng)得到二氫楊梅素。該路線制備二氫楊梅素成本低、工藝簡單、綠色環(huán)保、產(chǎn)率高，有非常好的應(yīng)用價(jià)值。
[0007]本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(I)采用了新的起始原料3，4，5_三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚，使得制備路線更加短，收率更高。(2)其他原輔料都為常規(guī)的反應(yīng)試劑，溫和、安全，無污染物產(chǎn)生，工藝更加綠色環(huán)保。(3)全合成二氫楊梅素具有雜質(zhì)少、純度高和含量高的優(yōu)點(diǎn)，比天然提取的二氫楊梅素質(zhì)量好、成本低。(4)路線短，設(shè)備更簡單，操作更加簡潔。以上從經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和職業(yè)健康角度均為優(yōu)良的工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有二氫楊梅素制備工藝的缺點(diǎn)，建立環(huán)境友好、低成本、簡潔的從3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚合成二氫楊梅素工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
[0009]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，具體路線見說明書附圖。二氫楊梅素合成工藝路線是3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；?，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。具體步驟如下:
1、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑四氫呋喃和反應(yīng)原料3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯，夾套降溫至5°C左右，分批加入無水三氯化鋁，并控制溫度在5-10 °C，攪拌反應(yīng)1-2 h，形成絡(luò)合物。繼續(xù)控制溫度在10 °C以內(nèi)，分批加入原料間苯三酚，并緩慢升至室溫，再攪拌反應(yīng)3-5 h，薄層層析監(jiān)控原料3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯完全反應(yīng)，視為酰化反應(yīng)完成。再降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入5%的氫氧化鈉溶液至PH9左右，水解。再以5%稀鹽酸調(diào)pH值至6-7，濃縮除去四氫呋喃。以二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到2-(3，4,5)-三羥基-苯丙烯酸酰基-1，3，5-三羥基苯酚中間體粗品；
2、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入2- (3,4,5-三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚以溶劑乙醇攪拌溶解，夾套降溫至5°C左右，分批加入間氯過氧苯甲酸，并控制溫度在15-20°C，攪拌反應(yīng)3-4 h，薄層層析監(jiān)控原料2- (3，4，5-三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚基本消失，視為氧化反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉溶液除去過氧間氯過氧苯甲酸，減壓濃縮，回收甲醇。再加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到1_ (3,4, 5-二羥基)_苯基,2 - (2,4,6-二羥基)苯基-環(huán)氧乙燒中間體粗品，烘干備用；
3、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑四氫呋喃和反應(yīng)原料干燥的1-(3，4，5_三羥基)-苯基，
2- (2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體，攪拌溶解后，夾套降溫至5°C左右，緩慢加強(qiáng)酸催化劑，并控制溫度在0-5 °C，攪拌反應(yīng)5-8 h。薄層層析監(jiān)控原料中間體完全反應(yīng)，視為成醚反應(yīng)完成。以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值至6-7，濃縮除去四氫呋喃。再以二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，二氫楊梅素粗品。粗品以無水乙醇熱溶解，精濾，再濃縮、降溫結(jié)晶，得到高純度、高含量(2R，3R) - 二氫楊梅素精品。
[0010]本發(fā)明提供了(2R，3R) - 二氫楊梅素合成工藝，以3，4，5_三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；?，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟(jì)型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
【專利附圖】

【附圖說明】[0011 ] 附圖為(2R，3R) - 二氫楊梅素合成路線。
【具體實(shí)施方式】
[0012]在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。
[0013]實(shí)施例1 2- (3，4，5-三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入200 L四氫呋喃和反應(yīng)原料3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯40.0 kg，夾套降溫至5°C左右，分批加入無水三氯化鋁12.0 kg，并控制溫度在5-10 °C，攪拌反應(yīng)2 h，形成絡(luò)合物。繼續(xù)控制溫度在10 °C以內(nèi)，分批加入原料間苯三酚25.5 kg,并緩慢升至室溫，再攪拌反應(yīng)4 h，薄層層析監(jiān)控原料3，4，5_三羥基-苯丙烯酸酰氯完全反應(yīng)，視為酰化反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入5%的氫氧化鈉溶液至pH9左右，水解
0.5 h。再以5%稀鹽酸調(diào)pH值至6-7，濃縮除去四氫呋喃。再以100 L 二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，干燥，得到2- (3，4，5-三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚中間體粗品53.5 kg。
[0014]實(shí)施例2 1- (3，4，5_三羥基)-苯基，2 - (2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入2- (3，4，5-三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚53.0 kg以300 L乙醇攪拌溶解，夾套降溫至5°C左右，分批加入間氯過氧苯甲酸40.0kg，并控制溫度在15 °C，攪拌反應(yīng)4 h，薄層層析監(jiān)控原料2- (3，4，5_三羥基)-苯丙烯酸?；?1，3，5-三羥基苯酚基本消失，視為氧化反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉溶液12.5 L除去過氧間氯過氧苯甲酸，減壓濃縮，回收甲醇。再加入150 L水和200 L 二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到1- (3，4_ 二羥基)-苯基，2-(2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體粗品，烘干得到52.0 kg。
[0015]實(shí)施例3 二氫楊梅素的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入200 L四氫呋喃和反應(yīng)原料干燥的1-(3，4，5_三羥基)-苯基-2 - (2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體50.0 kg，攪拌溶解后，夾套降溫至5 °C左右，緩慢加強(qiáng)酸催化劑三氟乙`酸10.0 L，并控制溫度在0-5 °C，攪拌反應(yīng)5 h。薄層層析監(jiān)控原料中間體完全反應(yīng)，視為成醚反應(yīng)完成。以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值至6-7，濃縮除去四氫呋喃。再以100 L 二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，干燥得到二氫楊梅素粗品45.8 kg。粗品以無水乙醇230 L熱溶解，精濾，再濃縮、降溫結(jié)晶，得到高純度、高含量(2R，3R)_ 二氫楊梅素精品42.5 kg。
【權(quán)利要求】
1.一種以3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；p鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的(2R，3R) - 二氫楊梅素產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于?；磻?yīng)催化劑為無水三氯化鋁，需要在低溫5-10 °C下，與反應(yīng)原料3，4，5-三羥基-苯丙烯酸酰氯形成絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于形成絡(luò)合物反應(yīng)和?；磻?yīng)溶劑均為四氫呋喃，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時(shí)間3-5 h。
4.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于氧化反應(yīng)試劑為間氯過氧苯甲酸，投料溫度控制在3-7 °C，反應(yīng)溫度控制在15-20 °C。
5.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于成醚反應(yīng)使用強(qiáng)酸包括氯化氫、對甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸，反應(yīng)溫度在0-5 °C,反應(yīng)溶劑四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于精制以無水乙醇為溶劑，析晶方式為降溫?cái)嚢杞Y(jié)晶?！?br> 【文檔編號】C07D311/32GK103819442SQ201410071142
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月1日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司