一種拉呋替丁晶型化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種式（I）所示的拉呋替丁晶型化合物。該化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的拉呋替丁晶型化合物是一種不同于現(xiàn)有技術的拉呋替丁的新晶型化合，該拉呋替丁新晶型化合物具有改善的水中溶解性，而采用本發(fā)明的拉呋替丁新晶型化合物制得的制劑較現(xiàn)有技術相比具有較好的生物利用度。
【專利說明】一種拉呋替丁晶型化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體地說，涉及一種拉呋替丁晶型化合物。
【背景技術】
[0002]拉呋替丁是新一代長效、強效H2受體拮抗劑，由日本富士和大鵬制藥公司開發(fā)，2000年4月首次在日本上市，主要用于治療胃和十二指腸潰瘍及其他相關癥狀的治療。拉呋替丁為類白色結晶粉末，有輕微的異臭。熔點96~99°C。易溶于醋酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，極微溶于乙醚，幾乎不溶于水。研究表明拉呋替丁可持續(xù)地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基礎分泌、夜間分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，有效對抗多種胃刺激因子引起的胃黏膜損傷。同其他組胺H2受體拮抗藥相比，拉呋替丁具有劑量小，耐受性好、不良反應少和治愈后不易復發(fā)等優(yōu)點。
[0003]CN102702181A涉及一種精制拉呋替丁化合物的方法，包括:步驟1)將拉呋替丁粗品溶解于有機溶劑中，過濾除去不溶性雜質，獲得一次濾液；步驟2)向一次濾液中加入吸附性無機物質，劇烈攪拌，靜置后過濾除去吸附性無機物質，獲得二次濾液，減壓濃縮；步驟
3)將二次濾液升溫至不高于75°C，保持一定時間進行濃縮，攪拌下緩慢加入醇與水體積比為(0.2~1):1的混合溶劑，并梯度降低溫度至最低2°C，進行重結晶，將析出的晶體分離，洗滌，干燥，獲得精制的拉呋替丁 ；步驟4)任選將析出結晶后的結晶母液返回步驟3)。上述解決了粗制拉呋替丁和拉呋替丁原料藥面臨的純度低的問題，還具有簡便、易于控制和工業(yè)化生產的特點，提高了制劑產品質量，減少了毒副作用。
[0004]“拉呋替丁的合成工藝改進”【楊旭華，等.拉呋替丁的合成工藝改進[J]，江西師范大學學報(自然科學版)，2007，31 (5):538-540】公開了一種將粗品拉呋替丁用丙酮進行重結晶的方法。
[0005]CN102212060A的對比實施例中也涉及一種將粗品拉呋替丁用丙酮進行重結晶的方法。
[0006]然而采用現(xiàn)有技術的重結晶方法得到的拉呋替丁晶體在水中的溶解性差，而目前市場上銷售的拉呋替丁原料藥也幾乎不溶于水，這大大限制了其應用。
[0007]藥物的晶型影響著藥物制劑的開發(fā)。研究表明，同一化學結構的藥物，因為結晶條件如溶劑、反溶劑、溫度、冷卻速度等的不同，而得到不同晶格排列的結晶，稱為多晶型。多晶型現(xiàn)象在有機藥物中廣泛存在。不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點、密度、穩(wěn)定性等方面可能有顯著的差異，進而影響到藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。近年來，對于藥物的多晶型研究已日益成為藥品生產、質量控制和新藥研究不可缺少的重要組成部分，特別是水溶性差的口服固體藥物。拉呋替丁可能也存在著多晶型現(xiàn)象。對此，本發(fā)明人進行了大量的研究，得到了一種不同于現(xiàn)有技術的拉呋替丁新晶型化合物，并經溶解度試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物具有改善的水中溶解性，從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內容】
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種拉呋替丁晶型化合物，該晶型化合物是拉呋替丁的一種新晶型結構，該晶型結構具有改善的水中溶解性。
[0009]同時，本發(fā)明的目的還在于提供所述的拉呋替丁晶型化合物的制備方法。
[0010]為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案:
[0011]一種式(1)所示的拉呋替丁晶型化合物，其中，
[0012]
【權利要求】
1.一種式(I)所示的拉呋替丁晶型化合物，其特征在于，
2.—種權利要求1所述的拉呋替丁晶型化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟:1)取拉呋替丁粗品，加入N,N- 二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶劑，溶解，得到溶液； 2)向步驟I)所得的溶液中加入活性炭，攪拌吸附，過濾脫碳除菌，得到澄清溶液，于70~75°C條件下回流2~4h ; 3)然后降溫至60~70°C，保持該溫度在攪拌下滴加60~70°C的蒸餾水； 4)滴畢繼續(xù)保持60~70°C下攪拌20~30min，然后停止攪拌，靜置并自然降溫至室溫，過濾，用蒸餾水洗滌，減壓干燥，即得所述的拉呋替丁晶型化合物。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中拉呋替丁粗品與混合溶劑的用量比為Ig:10~15ml。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺與甲醇的體積比為3~4:1。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述蒸餾水與步驟I)所述混合溶劑的體積比為3~7:1。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述攪拌的速率為25~30r/min0
【文檔編號】C07D405/12GK103804366SQ201410074039
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月28日 優(yōu)先權日:2013年12月19日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團有限公司