一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法
【專利摘要】一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，涉及濃縮頭孢氨芐的方法。本發(fā)明是要解決現(xiàn)有濃縮頭孢氨芐的方法需使用萃取溶劑會危害環(huán)境及耗能高的問題。方法：一、將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中；二、通過精濾單元；三、經(jīng)過超濾膜單元；四、通過納濾膜單元；五、傳輸至反滲透膜單元中，即得。本發(fā)明方法可使原始頭孢氨芐溶液濃縮10倍以上，能耗低，使用過程中大幅度減少萃取溶劑的交替使用，減少對人體傷害，環(huán)境友好。本發(fā)明用于濃縮頭孢氨芐。
【專利說明】一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及濃縮頭孢氨芐的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢氨芐(Cephalexin)屬于頭孢菌素類抗生素，分子量347.39，藥理頭孢氨芐屬第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相仿，但其抗菌活性較后者為差。除腸球菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株對該品敏感。該品對奈瑟菌屬有較好抗菌作用，但流感嗜血桿菌對該品的敏感性較差；該品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌和志賀菌有一定抗菌作用。其余腸桿菌科細(xì)菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌均對該品呈現(xiàn)耐藥。梭桿菌屬和韋容球菌一般對該品敏感，厭氧革蘭陽性球菌對該品中度敏感。治療流行性感冒，出血性敗血癥、由鏈球菌病、豬丹毒、炭疽、氣腫疽、惡性水腫、放線菌病、壞死桿菌病、鉤端螺旋體病等所引起的敗血性高熱(41~43°C)或持續(xù)低溫(37°C以下)、消化不良、喜喝冷水、無神嗜睡、行走拐跛、耳部變藍(lán)、流淚等。同時(shí)用于治療各種炎癥疾患，治療如:傳染性胸膜肺炎、肺疫肺炎、萎縮性鼻炎、藍(lán)耳病、乳腺炎、子宮炎、口腔炎、尿道炎等引起的咳嗽氣喘等癥狀。
[0003]現(xiàn)有濃縮頭孢氨芐的方法有酸堿萃取法和濃縮結(jié)晶法，這兩種方法濃縮產(chǎn)品會產(chǎn)生廢液(酸、堿、有機(jī)溶劑)，對環(huán)境危害極大，耗能高。
[0004]頭孢氨芐酶法合成技術(shù)始于上世紀(jì)70年代。日本東洋釀造公司采用巨大芽孢桿菌B — 400和無色桿菌B — 402產(chǎn)生的青霉素酸化酶(penicillin acylase,青霉素?；D(zhuǎn)移酶、青霉素酰胺酶、青 霉素乙?；?為催化劑，縮合制得，并于1973年開始進(jìn)行工業(yè)化研究。該反應(yīng)可在水溶液中進(jìn)行，所用有機(jī)溶劑極少，反應(yīng)條件溫和，因此該技術(shù)得到了廣泛的重視。酶法合成頭孢氨芐過程中所排放的廢水僅含有一些簡單無機(jī)鹽，對人類生存環(huán)境不會構(gòu)成危害，因此被譽(yù)為“綠色路線”(green route)。
[0005]膜分離是在20世紀(jì)初出現(xiàn)，20世紀(jì)60年代后迅速崛起的一門分離新技術(shù)。膜分離技術(shù)由于兼有分離、濃縮、純化和精制的功能，又有高效、節(jié)能、環(huán)保、分子級過濾及過濾過程簡單、易于控制等特征，因此，已廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、生物、環(huán)保、化工、冶金、能源、石油、水處理、電子、仿生等領(lǐng)域，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益，已成為當(dāng)今分離科學(xué)中最重要的手段之一。所謂的膜分離技術(shù)是指在分子水平上不同粒徑分子的混合物在通過半透膜時(shí)，實(shí)現(xiàn)選擇性分離的技術(shù)，半透膜又稱分離膜或?yàn)V膜，膜壁布滿小孔，根據(jù)孔徑大小可以分為:微濾膜(MF)、超濾膜(UF)、納濾膜(NF)、反滲透膜(RO)等，膜分離都采用錯流過濾方式。近些年來，元復(fù)合膜分離在技術(shù)處理廢水，海水淡化等領(lǐng)域有較快的發(fā)展速度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有濃縮頭孢氨芐的方法需使用萃取溶劑會危害環(huán)境及耗能高的問題，提供一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法。
[0007]本發(fā)明一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，包括以下幾個步驟:[0008]一、將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中，沉降22h~26h ；
[0009]二、采用低壓泵傳輸母液儲料罐中的頭孢氨芐母液，通過精濾單元，進(jìn)入精濾液儲料--中；
[0010]三、采用泵輸送精濾液儲料罐中的頭孢氨芐液，經(jīng)過超濾膜單元，得到的透析液進(jìn)入超濾液儲料te中；
[0011]四、將步驟三得到的透析液使用高壓泵傳送至一級納濾膜單元，運(yùn)行壓力為1.0MPa~4.0MPa,通過一級納濾膜單元,濃縮液進(jìn)入濃縮液儲料罐中，透析液進(jìn)入納濾儲料iil中；
[0012]五、將步驟四得到的透析液經(jīng)過高壓泵傳輸至反滲透膜單元中進(jìn)一步濃縮，反滲透壓力保持在3.0MPa~4.0MPa，將得到的濃縮液傳輸至濃縮液儲料罐中，即完成頭孢氨芐的濃縮。
[0013]本發(fā)明包含以下有益效果:
[0014]本發(fā)明工藝可使原始頭孢氨芐溶液濃縮10倍以上，降低能耗(能耗約降低50%)，便于下一步結(jié)晶工藝；多元膜法濃縮頭孢氨芐優(yōu)點(diǎn)在于易于自動化操作，占地面積小，能耗低；使用過程中大幅度減少萃取溶劑的交替使用，減少對人體傷害，減少萃取溶劑的回收或排放，節(jié)約成本(成本約降低30%~40%)，環(huán)境友好；濃縮過程不涉及相變，不破壞藥品結(jié)構(gòu)，設(shè)備簡單，易于擴(kuò) 大，易于改造與更換膜組件。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1為UF-NF-RO多元膜法濃縮頭孢氨芐工藝的流程圖，其中I為母液儲料罐，2為精濾液儲料罐，3為超濾液儲料罐，4為濃縮液儲料罐，5為納濾儲料罐，6為儲水罐，7、10、13和16為安全過濾器，8、11、14和17為泵，9為精濾單元，12為超濾膜單元，15為納濾膜單元，18為反滲透膜單元。
【具體實(shí)施方式】
[0016]本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉【具體實(shí)施方式】，還包括各【具體實(shí)施方式】間的任意組合。
[0017]【具體實(shí)施方式】一:本實(shí)施方式集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，按以下步驟進(jìn)行:
[0018]一、將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中，沉降22h~26h ；
[0019]二、采用低壓泵傳輸母液儲料罐中的頭孢氨芐母液，通過精濾單元，進(jìn)入精濾液儲料--中；
[0020]三、采用泵輸送精濾液儲料罐中的頭孢氨芐液，經(jīng)過超濾膜單元，得到的透析液進(jìn)入超濾液儲料te中；
[0021]四、將步驟三得到的透析液使用高壓泵傳送至一級納濾膜單元，運(yùn)行壓力為
1.0MPa~4.0MPa,通過一級納濾膜單元,濃縮液進(jìn)入濃縮液儲料罐中，透析液進(jìn)入納濾儲料iil中；
[0022]五、將步驟四得到的透析液經(jīng)過高壓泵傳輸至反滲透膜單元中進(jìn)一步濃縮，反滲透壓力保持在3.0MPa~4.0MPa，將得到的濃縮液傳輸至濃縮液儲料罐中，即完成頭孢氨芐的濃縮。
[0023]本實(shí)施方式的有益效果:
[0024]本實(shí)施方式工藝可使原始頭孢氨芐溶液濃縮10倍以上，降低能耗(能耗約降低50%)，便于下一步結(jié)晶工藝；多元膜法濃縮頭孢氨芐優(yōu)點(diǎn)在于易于自動化操作，占地面積小，能耗低；使用過程中大幅度減少萃取溶劑的交替使用，減少對人體傷害，減少萃取溶劑的回收或排放，節(jié)約成本(成本約降低30%~40%)，環(huán)境友好；濃縮過程不涉及相變，不破壞藥品結(jié)構(gòu)，設(shè)備簡單，易于擴(kuò)大，易于改造與更換膜組件。
[0025]【具體實(shí)施方式】二:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一不同的是:步驟一中所述的將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中，沉降24h。其它與【具體實(shí)施方式】一相同。
[0026]【具體實(shí)施方式】三:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一或二不同的是:步驟三中所述的超濾膜為聚合物超濾膜或陶瓷超濾膜中的一種，超濾膜組件形式為中空纖維式或毛細(xì)管式。其它與【具體實(shí)施方式】一或二相同。
[0027]【具體實(shí)施方式】四:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一至三之一不同的是:所述的聚合物超濾膜為PVDF、PAN或PES聚合物超濾膜。其它與【具體實(shí)施方式】一至三之一相同。
[0028]【具體實(shí)施方式】五:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一至四之一不同的是:步驟四中所述的納濾膜為聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚酰亞胺或聚苯并咪唑納濾膜，納濾膜組件形式為卷式、管式或中空纖維式。其它與【具體實(shí)施方式】一至四之一相同。
[0029]【具體實(shí)施方式】六:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一至五之一不同的是:步驟五中所述的反滲透膜為聚酰胺反滲透膜，反滲透膜組件形式為管式或卷式。其它與【具體實(shí)施方式】一至五之一相同。
[0030]【具體實(shí)施方式】七:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一至六之一不同的是:步驟四中所述的運(yùn)行壓力為3.0MPa。其它與【具體實(shí)施方式】一至六之一相同。
[0031]【具體實(shí)施方式】八:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一至七之一不同的是:步驟五中所述的反滲透壓力保持在4.0MPa。其它與【具體實(shí)施方式】一至七之一相同。
[0032]實(shí)施例一:
[0033]本實(shí)施例集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，按照以下步驟進(jìn)行:
[0034]以日處理量為It原始頭孢氨節(jié)溶液為例:
[0035]一、將經(jīng)上游制備的頭孢氨芐溶液輸送至母液儲料罐I中，沉降24h ；
[0036]二、采用泵輸送頭孢氨芐溶液至精濾元件9中，濾除懸浮物雜質(zhì)，進(jìn)入精濾液儲料罐2中；
[0037]三、采用泵輸送流體，經(jīng)過超濾設(shè)備12，去除酶等蛋白類物質(zhì)以及微生物，超濾膜采用一支內(nèi)壓式中空纖維PES膜，有效膜面積為15m2，截留分子量為I萬，跨膜壓差保持在
0.2MPa，頭孢氨芐溶液通量為10.0L ·m-2h-1,此步驟中得到的透析液進(jìn)入超濾液儲料罐3中，過濾后的濃液殘?jiān)苯优欧胖翉U料池中；
[0038]四、加壓，將頭孢氨芐溶液傳送至納濾裝置15中，納濾采用一支卷式聚酰亞胺納濾膜，有效膜面積為15m2，截留分子量為200，跨膜壓差保持在3.0MPa,對頭孢氨芐的截留率在95%以上，溶液通量可達(dá)20.2L·m-2h-1，濃縮液輸送至濃縮液儲料罐4中，透析液輸送至納濾儲料te 5中；[0039]五、將步驟四得到的透析液繼續(xù)加壓，輸送至反滲透膜元件18中，反滲透膜采用卷式聚酰胺膜組件2只，單只膜面積為25m2，跨膜壓差保持在4.0MPa，對頭孢氨芐的截留率高達(dá)100%，溶液通量為3.8L ^nT2IT1,此步驟中得到的溶劑直接回收利用(透析液為溶劑可回收利用)，濃縮液輸送至濃縮液儲料罐4中，即完成頭孢氨芐的濃縮。
[0040]整個工藝流程中，初始溶液頭孢氨芐濃度為1550U.ml/1 (醫(yī)學(xué)單位)，濃縮液濃度為17325u 其中納濾頭孢氨芐透析液濃度為82u 反滲透透析液頭孢氨芐濃度為零，收率為100%。
[0041]實(shí)施例二:
[0042]本實(shí)施例集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，按照以下步驟進(jìn)行:
[0043]以日處理量為It原始頭孢氨節(jié)溶液為例:
[0044]—、將經(jīng)上游制備的頭孢氨芐溶液輸送至母液儲料罐I中，沉降24h ；
[0045]二、采用泵輸送頭孢氨芐溶液至精濾元件9中，濾除懸浮物雜質(zhì)，進(jìn)入精濾液儲料罐2中；
[0046]三、采用泵輸送流體，經(jīng)過超濾設(shè)備12，去除酶等蛋白類物質(zhì)以及微生物，超濾膜采用外壓中空纖維PVDF膜，有效膜面積為25m2，截留分子量為25000，跨膜壓差保持在
0.2MPa，孢氨芐溶液通量為25.0L.IrT2IT1,此步驟中得到的透析液進(jìn)入超濾液儲料罐3中，過濾后的濃液殘?jiān)苯?排放至廢料池中；
[0047]四、加壓，將頭孢氨芐溶液傳送至納濾裝置15中，納濾采用外壓式聚苯并咪唑中空纖維納濾膜，有效膜面積為20m2，截留分子量為250，跨膜壓差保持在3.0MPa,對頭孢氨芐的截留率在90%以上，溶液通量可達(dá)28.4L.HT2IT1,濃縮液輸送至濃縮液儲料罐4中，透析液輸送至納濾儲料罐5中；
[0048]五、將步驟四得到的透析液繼續(xù)加壓，輸送至反滲透膜元件18中，反滲透膜采用管式聚酰胺膜組件2只，單只有效膜面積為20m2，跨膜壓差保持在4.0MPa，對頭孢氨芐的截留率高達(dá)99.9%，溶液通量為4.5L.HT2IT1,此步驟中得到的溶劑直接回收利用(透析液為溶劑可回收利用)，濃縮液輸送至濃縮液儲料罐4中，即完成頭孢氨芐的濃縮。
[0049]整個工藝流程中，初始溶液頭孢氨芐濃度為1550U.ml/1 (醫(yī)學(xué)單位)，濃縮液濃度為16700u.mL—1，其中納濾頭孢氨芐透析液濃度為120u.mL—1，反滲透透析液頭孢氨芐濃度為 0.2u.ι?ΙΛ 收率 >99.9%ο
[0050]本發(fā)明擬開發(fā)一種多元膜法濃縮頭孢氨芐的新工藝，采用本發(fā)明工藝可使原始頭孢氨芐溶液濃縮10倍以上，降低能耗，便于下一步結(jié)晶工藝。多元膜法濃縮頭孢氨芐優(yōu)點(diǎn)在于易于自動化操作，占地面積小，能耗低。使用過程中大幅度減少萃取溶劑的交替使用，減少對人體傷害，減少萃取溶劑的回收或排放，節(jié)約成本，環(huán)境友好。濃縮過程不涉及相變，不破壞藥品結(jié)構(gòu)，設(shè)備簡單，易于擴(kuò)大，易于改造與更換膜組件。
[0051]當(dāng)然，上述說明并非對本發(fā)明的限制，本發(fā)明也不僅限于上數(shù)舉例，本發(fā)明也可應(yīng)用于其他酶法制備抗生素的濃縮中，本【技術(shù)領(lǐng)域】技術(shù)人員在本發(fā)明實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)作出變化、改型、添加或者替換也屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于它是按照以下步驟進(jìn)行的: 一、將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中，沉降22h~26h； 二、采用低壓泵傳輸母液儲料罐中的頭孢氨芐母液，通過精濾單元，進(jìn)入精濾液儲料罐中； 三、采用泵輸送精濾液儲料罐中的頭孢氨芐液，經(jīng)過超濾膜單元，得到的透析液進(jìn)入超濾液儲料te中； 四、將步驟三得到的透析液使用高壓泵傳送至一級納濾膜單元，運(yùn)行壓力為1.0MPa~4.0MPa,通過一級納濾膜單元,濃縮液進(jìn)入濃縮液儲料罐中,透析液進(jìn)入納濾儲料罐中；五、將步驟四得到的透析液經(jīng)過高壓泵傳輸至反滲透膜單元中進(jìn)一步濃縮，反滲透壓力保持在3.0MPa~4.0MPa，將得到的濃縮液傳輸至濃縮液儲料罐中，即完成頭孢氨芐的濃縮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟一中所述的將利用濃縮酶法制備的頭孢氨芐母液置于母液儲料罐中，沉降24h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟三中所述的超濾膜為聚合物超濾膜或陶瓷超濾膜中的一種，超濾膜組件形式為中空纖維式或毛細(xì)管式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于所述的聚合物超濾膜為PVDF、PAN或PES聚合物超濾膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟四中所述的納濾膜為聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚酰亞胺或聚苯并咪唑納濾膜，納濾膜組件形式為卷式、管式或中空纖維式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟五中所述的反滲透膜為聚酰胺反滲透膜，反滲透膜組件形式為管式或卷式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟四中所述的運(yùn)行壓力為3.0MPa0
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種集成膜法和濃縮酶法濃縮頭孢氨芐的方法，其特征在于步驟五中所述的反滲透壓力保持在4.0MPa0
【文檔編號】C07D501/22GK103788115SQ201410074503
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年3月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月3日
【發(fā)明者】邵路, 程喜全, 張聰 申請人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)