氨基二氫噻嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氨基二氫噻嗪衍生物。以式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物作為有效成分的BACE1抑制劑(式中，環(huán)A為可具有取代基的碳環(huán)式基團(tuán)或可具有取代基的雜環(huán)式基團(tuán)；E為低級(jí)亞烷基等；X為S、O或NR1；R1為氫或低級(jí)烷基；R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立表示氫、鹵素、羥基等；n和m各自獨(dú)立為0~3的整數(shù)，n+m為1~3；R5為氫、可具有取代基的低級(jí)烷基等)。
【專利說明】氨基二氫噻嗪衍生物
[0001]本申請(qǐng)是原案申請(qǐng)日為2006年10月23日、原案申請(qǐng)?zhí)枮?00680048810.8 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/JP2006/321015)、發(fā)明名稱為“氨基二氫噻嗪衍生物”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有淀粉狀β蛋白(amyloid β protein)產(chǎn)生抑制作用、作為由淀粉狀β蛋白的產(chǎn)生、分泌和/或沉積所誘發(fā)的疾病的治療藥有用的化合物。
【背景技術(shù)】
[0003]在阿爾茨海默病患者的腦內(nèi)廣泛確認(rèn)到被稱作淀粉狀β蛋白的含有約40個(gè)氨基酸的肽蓄積在神經(jīng)細(xì)胞外形成的不溶性斑點(diǎn)(老年斑)。認(rèn)為該老年斑通過殺滅神經(jīng)細(xì)胞而引發(fā)阿爾茨海默病 ，作為阿爾茨海默病治療藥，正在研究淀粉狀β蛋白的分解促進(jìn)劑、淀粉狀β疫苗等。
[0004]分泌酶是在細(xì)胞內(nèi)切斷被稱作淀粉狀β蛋白前體(APP)的蛋白而生成淀粉狀β蛋白的酶。掌管生成淀粉狀β蛋白的N末端的酶稱作BACEl (β位點(diǎn)APP裂解酶I，β分泌酶)，認(rèn)為通過抑制該酶來抑制淀粉狀β蛋白生成，能夠成為阿爾茨海默病治療藥。
[0005]專利文獻(xiàn)I中記載了結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物類似的化合物，并揭示其具有NO合成酶抑制活性、對(duì)癡呆有效。
[0006]專利文獻(xiàn)2~4、非專利文獻(xiàn)I和非專利文獻(xiàn)2中記載了結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物類似的化合物，但記載各自作為升壓藥、嗎啡樣鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)靜劑等、藥物中間體、鎮(zhèn)痛劑是有用的。
[0007]作為BACE-1抑制劑，已知專利文獻(xiàn)5~13等，但均具有不同于本發(fā)明化合物的骨架。
[0008][專利文獻(xiàn)I]國(guó)際公開第96/014842號(hào)小冊(cè)子
[0009][專利文獻(xiàn)2]美國(guó)專利第3235551號(hào)說明書
[0010][專利文獻(xiàn)3]美國(guó)專利3227713號(hào)說明書
[0011][專利文獻(xiàn)4]日本特開平9-067355號(hào)公報(bào)
[0012][專利文獻(xiàn)5]國(guó)際公開第01/187293號(hào)小冊(cè)子
[0013][專利文獻(xiàn)6]國(guó)際公開第04/014843號(hào)小冊(cè)子
[0014][專利文獻(xiàn)7]日本特開2004-149429號(hào)公報(bào)
[0015][專利文獻(xiàn)8]國(guó)際公開第02/96897號(hào)小冊(cè)子
[0016][專利文獻(xiàn)9]國(guó)際公開第04/043916號(hào)小冊(cè)子
[0017][專利文獻(xiàn)10]國(guó)際公開第2005/058311號(hào)小冊(cè)子
[0018][專利文獻(xiàn)11]國(guó)際公開第2005/097767號(hào)小冊(cè)子
[0019][專利文獻(xiàn)12]國(guó)際公開第2006/041404號(hào)小冊(cè)子
[0020][專利文獻(xiàn)13]國(guó)際公開第2006/041405號(hào)小冊(cè)子[0021][非專利文獻(xiàn) I] JournalofHeterocyclicChemistry, 14 卷,717 頁(yè)~723 頁(yè)(1977年)
[0022][非專利文獻(xiàn) 2] JournalofOrganicChemistry, 33 卷，8 號(hào)，3I26 頁(yè)~3I32 頁(yè)(1968 年)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]發(fā)明所要解決的課題
[0024]提供具有淀粉狀β蛋白產(chǎn)生抑制作用、特別是BACEl抑制作用，作為由淀粉狀β蛋白的產(chǎn)生、分泌或沉積所誘發(fā)的疾病的治療藥有用的化合物。
[0025]解決課題的方法
[0026]本發(fā)明提供以下(a)~(X):
[0027](a)BACEl抑制劑，其以式⑴所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物作為有效成分，
[0028][化學(xué)式I]
[0029]
【權(quán)利要求】
1.BACEl抑制劑，該抑制劑以式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，
2.權(quán)利要求1的BACEl抑制劑，其中η為2且m為O。
3.式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η為2且m為O。
5.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為C1-C15烷基。
6.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2a為氫且R2b為氫。
7.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為被選自組<A-1>和組<A-2>的一個(gè)以上取代基取代的苯基，所述組<A-1>和組<A-2>與權(quán)利要求1的定義相同。
8.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為:
9.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為:
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)B為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可以被選自下述的一個(gè)以上取代基取代: 鹵素； 羥基； 可被選自鹵素、羥基和C1-C15烷氧基的一個(gè)以上取代基取代的C1-C15烷基； 可被選自鹵素和芳基的一個(gè)以上取代基取代的C1-C15烷氧基； 酰基； 氣基; ?；被?； 可被選自羥基、C1-C15烷氧基、芳基和雜環(huán)式基團(tuán)的一個(gè)以上取代基取代的C1-C15烷基氣基; 氰基； 氨基甲酰基； 可被選自鹵素的一個(gè)以上取代基取代的芳基； 芳氧基；以及 可被選自鹵素的一個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)式基團(tuán)， 其中，“芳基”為苯基、萘基、蒽基或菲基； “雜環(huán)式基團(tuán)”為環(huán)內(nèi)具有一個(gè)以上任意選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)式基團(tuán)； “雜芳基”為環(huán)內(nèi)具有一個(gè)以上任意選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)式基團(tuán)。
11.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為:
12.權(quán)利要求3~11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為C1-C3烷基。
13.權(quán)利要求:Tll中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為甲基。
14.權(quán)利要求:Tll中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1^和1^各自獨(dú)立表示氫、C1-C15烷基或芳基，其中芳基為苯基、萘基、蒽基或菲基。
15.權(quán)利要求:Tll中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3IPR3b全部為氫。
16.藥物組合物，其特征在于:以權(quán)利要求:3-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
17.BACEl抑制劑，其特征在于:以權(quán)利要求:3-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK103936690SQ201410074667
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2006年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月25日
【發(fā)明者】小林尚武, 上田和生, 伊藤尚弘, 鈴木慎司, 阪口岳, 加藤晃, 行正顯, 堀章洋, 郡山雄二, 原口英和, 安井健, 神田泰彥 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社