巴多昔芬中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種巴多昔芬(Bazedoxifene)中間體2-[4-(Pg1氧基)苯基]-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙?；?吲哚(I)及其制備方法，其制備包括如下步驟：用1-(4-Pg1氧基-苯基)-丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)發(fā)生氧化環(huán)合反應(yīng)，一步得到巴多昔芬中間體2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙?；?吲哚(I)。該中間體性質(zhì)穩(wěn)定，制備工藝簡(jiǎn)潔且經(jīng)濟(jì)環(huán)保，可為巴多昔芬原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供一種新的有效中間體。
【專利說(shuō)明】巴多昔芬中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種可用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑巴多昔芬制備的中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研,后被輝瑞收購(gòu)的小分子藥物。巴多昔芬首先于2009年4月通過(guò)歐洲藥監(jiān)局(EMEA)的批準(zhǔn)在意大利和西班牙上市，商品名為Conbriza ;2010年7月在日本上市，商品名為Viviant ;2013年10月經(jīng)美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)，以商品名Duavee在美國(guó)上市，用于未切除子宮的絕經(jīng)后女性，治療中度至重度更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀(潮熱)及預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
[0003]巴多昔芬的化學(xué)名為:1- [4- (2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基-芐基)]-2- (4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種巴多昔芬中間體，其特征在于其化學(xué)名稱為氧基)苯基]-3_甲基-5-(Pg2氧基)-1-乙酰基-吲哚”，且具有如式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟:用l-(4_Pgl氧基-苯基)_丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)發(fā)生氧化環(huán)合反應(yīng)，一步得到巴多昔芬中間體2- (4-Pgl氧基-苯基)-3-甲基-5- (Pg2氧基)-1-乙?；?吲哚⑴。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:1-(4-?&氧基-苯基)_丙炔(II)和N-[4-(Pg2氧基)苯基]乙酰胺(III)的投料摩爾比為1:0.5-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:氧化環(huán)合反應(yīng)的氧化劑為一水合醋酸銅，其用量為1_(4-Pgl氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩爾數(shù)的1.5-2.5倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:氧化環(huán)合反應(yīng)的催化劑為二 [二氯(5-甲基環(huán)戊二烯基)銠]，其用量為1_(4-Pgl氧基-苯基)-丙炔(II)投料摩爾數(shù)的1_5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:氧化環(huán)合反應(yīng)的助催化劑為氯化鋰、三氟甲磺酸銀、四氟硼酸銀或六氟銻酸銀，其用量為1_(4-Pgl氧基-苯基)_丙炔(II)投料摩爾數(shù)的5-10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:氧化環(huán)合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、均三甲基苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述巴多昔芬中間體的制備方法，其特征在于:氧化環(huán)合反應(yīng)的溫度為 50-150°C。
【文檔編號(hào)】C07D209/12GK103864666SQ201410075509
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月4日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)