一種利伐沙班中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利伐沙班中間體4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的合成方法，由化合物5按照方案1或方案2制備利伐沙班中間體4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮：方案1方案2與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供所使用的原料及試劑均廉價易得，對環(huán)境污染小，大大降低了生產(chǎn)成本，且絕大部分合成步驟可在溫和的條件下進(jìn)行，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利伐沙班中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3_嗎啉酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班(英文名:Rivaroxaban,商品名:Xarelto),其為拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。美國市場由強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)開發(fā)，并于2011年在美國上市，在中國，2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。
[0003]利伐沙班的化學(xué)命名和化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班的中間體的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，由化合物(5)按照方案I或方案2制備而成: 方案I
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，方案I中，化合物(6)由化合物(5)與氨水在酮類溶劑中反應(yīng)得到，反應(yīng)溫度為0-50 ； °C化合物(I)由化合物(6)與NaBrO或NaClO的無機(jī)堿溶液發(fā)生霍夫曼降解得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述酮類溶劑為丙酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮中的一種或幾種；所述無機(jī)堿溶液為NaOH溶液或KOH溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，方案2中，由化合物(5)制備化合物(7)的步驟為:將化合物(5)溶解在酮類溶劑中，滴加至NaN3的水溶液中，反應(yīng)得到化合物(7)，反應(yīng)溫度為0-50 ； 1:由化合物(7)制備化合物(8)的步驟為:將化合物(7)溶解于叔丁醇中，加熱回流得到化合物(8);由化合物(8)制備化合物(I)的步驟為:化合物(8)在醚類溶劑或氯代烷烴類溶劑中、在無機(jī)酸或有機(jī)酸PH〈2的酸性條件下脫N-Boc保護(hù)基得到化合物(I)，反應(yīng)溫度為0-50。V。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述酮類溶劑為丙酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮中的一種或幾種；所述醚類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或兩種；所述氯代烷烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或兩種；所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸中的一種或兩種；所述有機(jī)酸為三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，化合物(5)由化合物(4)與酰氯化試劑反應(yīng)得到:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由化合物(4)制備化合物(5)的步驟中，所使用的酰氯試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光氣、雙光氣或三光氣，所使用的溶劑為氯代烴類溶劑或芳烴類溶劑，反應(yīng)溫度為30-100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，化合物(4)由化合物(3)在醇類溶劑、無機(jī)堿的堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)得到:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種；所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，化合物(3)由化合物(2)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由化合物(2)制備化合物(3)的步驟為:化合物2用溶劑溶解，在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成化合物3，所使用的溶劑可以為醚類溶劑、腈類溶劑或芳烴類溶劑，所使用的堿為Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3、三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，化合物(2)由化合物(I)與2- (2-氯乙氧基)-乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng):
13.一種酰胺化合物，其特征在于，所述酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式如式(6)所示:
【文檔編號】C07D265/32GK103772310SQ201410076505
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月4日
【發(fā)明者】屠勇軍, 程榮德, 李美君, 陳劍平 申請人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司