新的[f-18]-標(biāo)記的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(i)、其用途和制備方法【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸、[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸酯、其衍生物的化合物及合成，以及它們的應(yīng)用?！緦＠f明】新的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸和L-谷氨酰胺衍生物（I)、其用途和制備方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本申請是第200980118538.X號中國發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及通式I的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸衍生物和[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酰胺衍生物，還涉及其用途和制備方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]惡性腫瘤疾病的早期診斷在腫瘤患者的存活預(yù)測中起著重要的作用。為進行該診斷，非侵入性的診斷成像法是一個重要的輔助手段。在近些年來，具體而言，人們已發(fā)現(xiàn)PET(正電子發(fā)射斷層攝影，￡ositronEmissionlomography)技術(shù)是特別有用的。PET技術(shù)的靈敏度和特異性主要取決于所用的信號給出物質(zhì)（示蹤物，tracer)及其在身體中的分布。在搜尋合適的痕跡時，人們試圖利用腫瘤的某些性質(zhì)，這能夠?qū)⒛[瘤組織與周圍的健康組織區(qū)分開。PET應(yīng)用中優(yōu)選使用的市售同位素是18F。由于其半衰期少于2小時，18F對于制備合適的示蹤物是特別期望的。該同位素不允許復(fù)雜的長的合成路線以及純制過程，這是因為否則的話，在所述示蹤物能夠用于診斷之前，同位素的放射活性已有相當(dāng)量地湮滅。因此，通常不可能將已知確定的用于非放射活性的氟化的合成路線應(yīng)用于合成18F示蹤物。另外，18F的高特異活性[約80GBq/nmol)導(dǎo)致示蹤物合成時非常低的[18F]_氟化物的物質(zhì)量，這又會導(dǎo)致需要極為過量的前體物，使得基于非放射活性氟化反應(yīng)的放射合成策略不可預(yù)測。[0003]FDG([18F]-2-氟脫氧葡萄糖，「18Fl-2-氟脫氧葡萄糖）-PET已被廣泛接受并經(jīng)常輔助性地用于腫瘤疾病的診斷以及進一步的臨床監(jiān)測。惡性腫瘤與宿主生物體競爭作為營養(yǎng)供應(yīng)的葡萄糖（Warburg0?，OberdenStoffwechselderCarcinomzelle[癌細胞的代謝]，Biochem.Zeitschriftl924;152:309-339;KellofG.，ProgressandPromiseofFDG-PETImagingforCancerPatientManagementandOncologicDrugDevelopment,Clin.CancerRes.2005;11(8):2785-2807)。與正常組織的周圍細胞相t匕，腫瘤細胞通常具有更高的葡萄糖代謝。在使用氟脫氧葡萄糖（FDG)時可利用該現(xiàn)象，其中，氟脫氧葡萄糖是一種能夠被更多地轉(zhuǎn)運至細胞中的葡萄糖衍生物，但是在細胞中該衍生物在磷酸化后以FDG6-磷酸酯的形式被代謝捕捉（"Warburg效應(yīng)〃）。因此，18F-標(biāo)記的FDG對于使用PET技術(shù)檢測患者的腫瘤疾病是有效的示蹤物。最近在搜尋新的PET示蹤物中，氨基酸更多地被用于18FPET成像（例如（綜述）：Eur.J.Nucl.Med.Mol.ImagingMay2002;29(5):681-90)。在此，一些18F-標(biāo)記的氨基酸適合于測量蛋白合成速率，但大多數(shù)其他的衍生物適合于測量腫瘤中的直接細胞攝入。已知的18F-標(biāo)記的氨基酸例如衍生于酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸(例如參見J.Nucl.Med.1991;32:1338-1346,J.Nucl.Med.1996;37:320-325,J.Nucl.Med.2001;42:752-754andJ.Nucl.Med.1999;40:331-338)。18F-標(biāo)記的衍生物形式的谷氨酸和谷氨酰胺不是已知的，而非放射活性的氟代谷氨酰胺和谷氨酸衍生物是已知的，例如那些在位攜帶氟的衍生物（例如（綜述）：AminoAcidsApr.2003;24(3):245-61)或者在位攜帶氟的衍生物（例如SM:TetrahedronLett.l989;30(14):1799-1802，J.Org.Chem.1989;54(2):498-500,Tetrahedron:Asymmetry2001;12(9):1303-1312)〇[0004]過去已有報道在化學(xué)官能團處具有保護基且在或Y-位上具有離去基團的谷氨酸衍生物。因此，已有有關(guān)以下物質(zhì)的報道：在位具有甲磺酸酯（mesylate)或溴的谷氨酸，其酸和胺官能團分別具有酯和Z保護基（J.Chem.Soc.PerkinTrans.1;1986;1323-1328)，或者例如沒有保護基的Y-氯谷氨酸(Synthesis;(1973);44-46)。對于其中保護基位于位的類似衍生物也有各種報道：例如，Chem.Pharm.Bull.;17;5;(1969);879-885,J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.);38;(1968);1645-1648;TetrahedronLett.,27;19;(1986);2143-2144,Chem.Pharm.Bull.;EN;17;5;1969;873-878,專利FR1461184;專利JP13142。[0005]目前在腫瘤診斷中使用的PET示蹤物具有一些無可爭議的缺陷：FDG優(yōu)選累積在具有更高葡萄糖代謝的細胞中；然而，在不同的病理和生理條件下，在例如牽涉感染部位或者傷口愈合的細胞和組織中也有可能出現(xiàn)升高的葡萄糖代謝（總結(jié)于J.Nucl.Med.Technol.(2005)，33,145-155)。通常仍難以確認通過FDG-PET檢測到的損傷是否真的是腫瘤起源或者僅是組織的其他生理或病理癥狀的結(jié)果?？傊?，在腫瘤學(xué)中通過FDG-PET的診斷具有84%的靈敏度和88%的特異性（Gambhir等人，〃AtabulatedsummaryoftheFDGPETliterature",J.Nucl.Med.2001，42,1-93S)。例如，腦腫瘤的成像是非常困難的，這是由于FDG高度累積在健康的腦組織中。[0006]在一些情況下，目前已知的18F-標(biāo)記的氨基酸衍生物非常適合于檢測腦中的腫瘤((綜述）：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2002May;29(5):681-90)。然而，對于其他腫瘤，它們不及"黃金標(biāo)準"(〃6〇1(15^11(^(1〃）[1午]2406的成像性質(zhì)。目前使用的？-18-標(biāo)記的氨基酸在腫瘤組織中的代謝累積和停留通常低于FDG。另外，制備異構(gòu)體純的F-18-標(biāo)記的非芳香性氨基酸在化學(xué)上是急需的。[0007]與葡萄糖類似，對于谷氨酸和谷氨酰胺，在增殖的腫瘤細胞中也發(fā)現(xiàn)了增加的代謝作用（Medina,J.Nutr.1131:2539S-2542S,2001;Souba,AnnSurg218:715-728,1993)。該增加的蛋白及核酸合成速率以及本身的能量產(chǎn)生被認為是腫瘤細胞中谷氨酰胺消耗增加的原因。相應(yīng)的C-l1-和C-14-標(biāo)記的化合物，它們因而與天然底物相同，其合成方法在文獻中已有描述（例如參見：Antoni,EnzymeCatalyzedSynthesisofL_[4-C-l1]aspartateandL-[5-C-l1]glutamate.J.LabelledCompd.Radiopharm.44;(4)2001:287-294；以及Buchanan,Thebiosynthesisofshowdomycin:studieswithstableisotopesandthedeterminationofprincipalprecursors,J.Chem.Soc.Chem.Commun.;EN;22;1984;1515-1517)。用C_ll_標(biāo)記的化合物進行的第一個測試表明在腫瘤中沒有顯著的累積?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0008]本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其為[18F]_標(biāo)記的形式，適合于基于PET的診斷。[0009]該目的是通過提供根據(jù)本發(fā)明的通式（I)的[18F]_標(biāo)記的谷氨酸衍生物和[18f]-標(biāo)記的谷氨酰胺衍生物而實現(xiàn)的，其中包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體：【權(quán)利要求】1.通式I的化合物：其中A代表a)羥基，b)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈羥基C1-C5烷氧基，d)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，e)N(C1-C5烷基）2，f)NH2,g)N(H)-L,h)O-L或i)〇-Z,G代表a)羥基，b)0-Z,c)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈O-C2-C5烯基，e)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，f)支鏈或直鏈O-C2-C5炔基或g)三苯基甲氧基，R1和R2代表a)氫，b)支鏈或直鏈18F-C2-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈18F-C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基，e)支鏈或直鏈18F-C2-C5炔基，f)羥基，g)支鏈或直鏈C1-C5烷基或h)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，其中烷基任選地插入一個或多個〇、S或N，條件是：取代基R1或R2之一包含僅一個18F同位素，而相應(yīng)的另外一個取代基不包含18F同位素，且R1不是氫，L代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)支鏈或直鏈C2-C5烯基，C)支鏈或直鏈C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^o-C1-C4烷基或d)支鏈或直鏈C2-C5炔基，Z代表金屬陽離子等價物，以及其中n=0、l、2或3。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自以下組中=18F-甲氧基、18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其選自以下式化合物：其中A'代表a)羥基，b)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈羥基C1-C5烷氧基，d)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，e)N(C1-C5烷基）2，f)NH2,g)N(H)-L',h)O-L',G'代表a)羥基，b)0-Z，，c)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈O-C2-C5烯基，e)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，f)支鏈或直鏈O-C2-C5炔基或g)三苯基甲氧基，R1和R2代表a)氫，b)支鏈或直鏈18F-C1-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈18F-C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基，e)支鏈或直鏈18F-C2-C5炔基，f)羥基，g)支鏈或直鏈C1-C5烷基或h)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，條件是：取代基R1或R2之一包含僅一個18F同位素，而相應(yīng)的另外一個取代基不包含18F同位素，且R1不是氫，Q代表a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐基氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基，f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2,2,2-二氯乙氧基撰基，h)N(H)-l，1-二甲基丙炔基，i)N(H)-I-甲基-1-苯基乙氧基撰基，j)N(H)-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基）乙氧基撰基，k)N(H)-環(huán)丁基羰基，DN(H)-I-甲基環(huán)丁基羰基，m)N(H)-乙烯基羰基，n)N(H)-烯丙基羰基，〇)N(H)-金剛烷基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基，q)N(H)-肉桂基羰基，r)N(H)-甲?；?，s)N(H)-苯甲?；?，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對甲氧基苯基-二苯基甲基，v)N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基，X)N-(叔丁氧基羰基）2，L'代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)支鏈或直鏈C2-C5烯基，c)支鏈或直鏈C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基或d)支鏈或直鏈C2-C5炔基，X'和X"相互獨立地代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)取代或未取代的芳烷基或d)取代或未取代的雜芳基，Z'代表金屬陽離子等價物，以及其中n=0、l、2或3。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自以下組中=18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2為氫。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的化合物，其中Q選自以下組中：N(H)_叔丁氧基羰基、N(H)-芐基氧基撰基以及其中X'和x〃相互獨立地代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)取代或未取代的芳烷基或d)取代或未取代的雜芳基。7.制備根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的通式（I)化合物的方法，其包括：-除去根據(jù)權(quán)利要求4-6之一的式（II)化合物中存在的一個或更多個保護基。8.制備根據(jù)權(quán)利要求4-6之一的通式（II)化合物的方法，其包括：-使根據(jù)權(quán)利要求12的式（III)化合物與F-18氟化物反應(yīng)。9.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其用作藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其用于在腫瘤疾病中成像。11.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物在制備用于在腫瘤疾病中成像的藥物中的應(yīng)用。12?式（III)的化合物：其中A"代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，b)支鏈或直鏈羥基C1-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，d)N(C1-C5烷基）2，e)NH2,f)N(H)-U'g)N(H)-L",或h)0-L",G"代表a)0-Z",b)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基，c)支鏈或直鏈O-C2-C5烯基，d)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，e)支鏈或直鏈O-C2-C5炔基或f)二苯基甲氧基，R3和R4代表a)氫，b)支鏈或直鏈E-C1-C5烷氧基，c)支鏈或直鏈E-C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈E-C2-C5烯基，e)支鏈或直鏈E-C2-C5炔基，f)羥基，g)支鏈或直鏈C1-C5烷基或h)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，條件是：取代基R3或R4中僅一個包含E，而相應(yīng)的另外一個取代基不包含E，且R3不是氫，E代表離去基團，Q'代表a)N(H)-叔丁氧基羰基b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐基氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基，f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2,2,2-二氯乙氧基撰基，h)N(H)-l，1-二甲基丙炔基，i)N(H)-I-甲基-1-苯基乙氧基撰基，j)N(H)-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基）乙氧基撰基，k)N(H)-環(huán)丁基羰基，DN(H)-I-甲基環(huán)丁基羰基，m)N(H)-乙烯基羰基，n)N(H)-烯丙基羰基，〇)N(H)-金剛烷基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基，q)N(H)-肉桂基羰基，r)N(H)-甲?；瑂)N(H)-苯甲?；?，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對甲氧基苯基-二苯基甲基，v)N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基，X)N-(叔丁氧基羰基）2，L"代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)支鏈或直鏈C2-C5烯基，c)支鏈或直鏈C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基或d)支鏈或直鏈C2-C5炔基，X'和X"相互獨立地代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)取代或未取代的烷基芳基或d)取代或未取代的雜芳基，Z"代表金屬陽離子等價物，以及其中n=0、l、2或3。13.式（IV)的化合物在制備式（I)或（II)的化合物中的應(yīng)用：其中G"'代表a)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基，b)支鏈或直鏈O-C2-C5烯基，c)支鏈或直鏈O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基）^O-C1-C4烷基，d)支鏈或直鏈O-C2-C5炔基或e)二苯基甲氧基，R5和R6代表a)氫，b)羥基，c)支鏈或直鏈C1-C5烷基，d)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基或e)R7-E',條件是：取代基R5或R6中僅一個包含E'，而相應(yīng)的另外一個取代基不包含E'，且R5不是氫，E'代表離去基團R7代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷氧基，b)支鏈或直鏈C1-C5烷基，c)支鏈或直鏈C2-C5烯基或d)支鏈或直鏈C2-C5炔基，Q"'代表a)N-叔丁氧基羰基b)N-烯丙基氧基羰基，c)N-芐基氧基羰基，d)N-乙氧基羰基，e)N-甲氧基羰基，f)N-丙氧基羰基，g)N_2,2,2-二氯乙氧基撰基，h)氫，i)N_l_甲基-1-苯基乙氧基撰基，j)N-I-甲基-1-(4-聯(lián)苯基）乙氧基撰基，k)N-環(huán)丁基羰基，DN-I-甲基環(huán)丁基羰基，m)N-乙烯基羰基，n)N-烯丙基羰基，〇)N-金剛烷基羰基，p)N-二苯基甲基羰基，q)N-肉桂基羰基，r)N-甲酰基，s)N-苯甲酰基，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對甲氧基苯基-二苯基甲基，v)N(H)-二（對甲氧基苯基）-苯基甲基，X)N-(叔丁氧基羰基）2，X'和X"相互獨立地代表a)支鏈或直鏈C1-C5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)取代或未取代的烷基芳基或d)取代或未取代的雜芳基，以及其中n=0、l、2或3。14.成像用藥盒，其包含通式III或IV的化合物。15.藥物組合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合適的藥物載體物質(zhì)。16.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物以及通式IV的化合物，其中所述化合在37_600MBq的劑量范圍內(nèi)適合于成像。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物特別是在150_370MBq的劑量范圍內(nèi)適合于成像。【文檔編號】C07C269/06GK104356019SQ201410079216【公開日】2015年2月18日申請日期:2009年5月14日優(yōu)先權(quán)日:2008年5月20日【發(fā)明者】L·丁克爾博格,M·伯恩特,M·弗里貝,H·施米特維利希,D·蘇茲勒,N·科格林申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司