3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制備方法 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)及有機合成領(lǐng)域，特別涉及3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物具有通式I所示的結(jié)構(gòu)，其中優(yōu)選N-(3-((3-氨基苯基)磺?；?苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺。本發(fā)明也公開了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的合成方法，其合成工藝簡單。本發(fā)明還公開了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，其具有高效的抗癌活性。
【專利說明】3-氯-N-苯基-4-(3, 3, 3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)及有機合成領(lǐng)域，特別涉及3-氯-N-苯基-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是危害人類健康和生命的主要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，全世界癌癥死亡人數(shù)到2030年將超過1310萬。因此，開發(fā)新型有效的抗癌藥物依然是科學(xué)家們研究的熱點。
[0003]腫瘤組織和正常組織的一個根本性的區(qū)別在于，癌細胞利用有氧糖酵解進行能量代謝，而正常細胞則通過氧化磷酸化提供能量(Warburg O, et al.J GenPhysiol, 1927，8:519-530)。雖然Warburg等人很早就注意到癌癥的這個特點，然而，由于癌基因的發(fā)現(xiàn)并逐漸成為人們研究的熱點，癌細胞的能量代謝變化并沒有引起人們足夠的重視。一直以來人們都認為癌細胞中致癌基因的活化與抑癌基因的失活的作用是調(diào)節(jié)細胞周期、維持增殖信號，同時幫助癌細胞逃避生長抑制或凋亡的信號。近年來的研究卻顯示，癌基因變異的主要功能是進行癌細胞的能量代謝重編程。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥相關(guān)的能量代謝重編程普遍存在于各種癌細胞中，有利于癌細胞在腫瘤特殊的微環(huán)境中生存、增殖和轉(zhuǎn)移。因此，癌細胞能量代謝重編程的特點逐漸被認同為癌癥的核心標志之一(Hanahan D, Weinberg R A.Cell, 2011，144:646-674)。 [0004]癌細胞的能量代謝重編程最重要的一個特征是以有氧糖酵解的方式進行糖代謝，也是這個原因，在過去相當長的一段時間里，人們把癌細胞的能量代謝等同為有氧糖酵解。丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)是有氧糖酵解的一個主要調(diào)節(jié)蛋白。PDK通過磷酸化丙酮酸脫氫酶(PDH)，使PDH失活。糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸因缺少TOH的作用而不能有效的進入線粒體，從而抑制線粒體的正常呼吸作用。在癌細胞中，PDK過度活化，丙酮酸只能通過乳酸脫氫酶(LDH)的作用變成乳酸，從而推動有氧糖酵解，有利于癌細胞的生長。Chen和Kang等人發(fā)現(xiàn)，PDKl被線粒體中多種酪氨酸激酶磷酸化而活化，進而使PDH磷酸化而失活，促進癌細胞的有氧糖酵解與腫瘤生長。在癌細胞中表達缺乏磷酸化功能的PDK突變體，可以增加線粒體的氧化磷酸化，減少癌細胞增殖并且抑制異種移植裸鼠的腫瘤生長(Kang S，ChenJ, et al.Mol Cell, 2011，44:864-877)。
[0005]二氯乙酸鈉(DCA)是一個經(jīng)典的PDK抑制劑，DCA通過抑制I3DK的活性，使PDH恢復(fù)活性。丙酮酸在PDH作用下轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，并進入線粒體啟動檸檬酸循環(huán)。在氧化磷酸化過程中，檸檬酸循環(huán)產(chǎn)生的NADH與電子傳遞鏈(ETC)的復(fù)合物I作用，生成活性氧(ROS)。ROS抑制H+的流出，降低線粒體膜電勢，使電壓和氧化還原敏感的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MTP)打開，并釋放細胞色素C(Cyt C)、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)等促凋亡蛋白因子到細胞核中，誘導(dǎo)癌細胞凋亡。Cyt C與H2O2的釋放能增加氧化還原敏感的鉀離子通道Kvl.5的表達。鉀離子流出的增加降低DOi的緊張性抑制，進一步促進癌細胞的凋亡?；谶@樣的機理，Michelakis等人最先在體外實驗中發(fā)現(xiàn)DCA能夠誘導(dǎo)癌細胞凋亡，而對正常細胞沒有影響。此外，DCA還能在A549異種移植裸鼠腫瘤模型的體內(nèi)實驗中抑制腫瘤的生長(Bonnet S，et al.Cancer Cell, 2007，11:37-51)。
[0006]鑒于DCA具有良好的體內(nèi)體外抗癌活性，而且使用安全，人們對DCA的抗癌效果進行了進一步的深入研究。并且發(fā)現(xiàn)DCA在腫瘤治療中具有很好的應(yīng)用前景。從發(fā)現(xiàn)DCA的抗癌活性到現(xiàn)在短短幾年間，人們已經(jīng)對其進行了臨床前實驗與多次臨床I/II期實驗。2009年，人們首次完成了 DCA對患有多形性成膠質(zhì)細胞瘤病人的正式臨床實驗，結(jié)果顯示DCA有很好的血腦屏障穿透能力，對這種癌癥有較好的治療效果(Michelakis E D, etal.Sci Transl Med, 2010， 2:31ra34)。
[0007]PDK的作用機理以及其抑制劑DCA良好的抗癌效果表明了以PDK為靶點的抗癌策略是可行的選擇性殺死癌細胞的方法。目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多不同結(jié)構(gòu)類型的TOK抑制劑，包括α-氯代羰基結(jié)構(gòu)化合物，萜類化合物，(R)-2-三氟甲基-2-羥基丙酰胺類化合物及其他結(jié)構(gòu)類型的化合物。其中(R)-N-苯基-2-三氟甲基-2-羥基丙酰胺類化合物具有非常好的 PDK 抑制活性(Aicher T D, et al.J Med Chem, 1999，42:2741-2746 ;Aicher T D, et al.J Med Chem, 2000，43:236-249 ;Bebernitz G R, et al.J MedChem, 2000, 43:2248-2257 ；Hiromasa Y, et al.Biochemistry, 2008, 47:2312-2324 ；MayersR M, et al.Biochem Soc Trans, 2003，31:1165-1167 ;Morrell J A, et al.Biochem SocTrans, 2003, 31:1168-1170 ；Mayers R M, et al.Biochem Soc Trans, 2005, 33:367-370),如Nov3r與AZD7545，其IC5tl值在nM級別。相比之下，DCA的PDK抑制活性很低，然而，除了 DCA外，其他的PDK抑制劑都沒有相應(yīng)的抗癌活性測試報道?；谙嗤淖饔脵C理，我們推測2-三氟甲基-2-羥基丙酰胺類PDK抑制劑與DCA —樣，具有良好的抗癌活性。因此，本發(fā)明對這些化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，并進行抗癌活性測試。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的第一個目的在于提供3-氯-N-苯基-4- (3，3，3_三氟_2_甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，該類化合物具有良好的抗癌活性。
[0009]本發(fā)明的第二個目的在于提供一種制備上述3-氯-N-苯基_4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的方法。
[0010]本發(fā)明的第三個目的在于提供上述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0011]3-氯-N-苯基-4- (3，3，3_三氟_2_甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通
式為:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.3-氯-N-苯基-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述C1-C6的烷基,C1-C6的烯基,C1-C6的炔基，分別為直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物為3-氯-N-(4-氟苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-溴苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-碘苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氟苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氯苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N_(4-氯苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-溴苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-羥基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-羥基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氨基苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氨基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N_(3-甲基硫代苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3- 二氟甲基苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氰基苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-炔基苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧 基擬基硫代苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酸胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基硫代苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(3-((3-氨基苯基)磺?；?苯基)-3-氯-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3，5，- 二氯苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-噻唑基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(4-(5-氨基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺，3-氯-N- (2-氟苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-輕基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-氯苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-溴苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-羥基苯基)-4- (3，3，3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-三氟甲氧基苯基)-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基硫代苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-甲基-4-氯苯基)-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺和3-氯-N-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺中的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于，所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物通過以下方法A或方法B來合成，具體方法如下: A.3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的間位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的對位取代衍生物的合成: 將N-(3-氯-4-羧基苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺溶于足量干燥的N, N- 二甲基甲酰胺中，依次加入4- 二甲氨基吡啶，EDC.HC1，混合物攪拌均勻后，加入間位取代苯胺的衍生物或?qū)ξ蝗〈桨返难苌铮渲?，N- (3-氯-4-羧基苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺、4- 二甲氨基吡啶、EDC.HC1、間位取代苯胺的衍生物或?qū)ξ蝗〈桨返难苌锏哪柋葹?:(2.8-5.2):(1.5-2.5):(0.9-1.9);反應(yīng)液在室溫攪拌至薄層色譜法顯示反應(yīng)完成；將反應(yīng)液濃縮，用乙酸乙酯與濃度為lmol/L的鹽酸的混合溶液萃取，萃取后所得水層用乙酸乙酯萃取一次或多次；合并所得有機相，依次用濃度為Imol/L的鹽酸，濃度 為lmol/L的碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水清洗；有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除硫酸鈉，將濾液蒸干；剩余物用二氯甲烷或甲醇為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得目標化合物； 使用不同的間位取代苯胺的衍生物或?qū)ξ蝗〈桨返难苌?，通過此方法得到符合通式I結(jié)構(gòu)的不同的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的間位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基_2_羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的對位取代衍生物； B.3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的鄰位取代衍生物的合成: 在0°C下，將3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物與三乙胺溶于足量二氯甲烷中，再滴加加入3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液；其中，3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物、三乙胺、3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的摩爾比為1:(2.5-4.0):(1.0-1.9);滴加完畢后，自然升溫至室溫，反應(yīng)過程用薄層色譜法監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶劑蒸干；往殘余物中加入甲醇與濃度為2mol/L的鹽酸的混合溶液，攪拌過夜；加入去離子水將反應(yīng)液稀釋，濃縮得到稠狀物；然后用乙醚萃取一次或多次；有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除硫酸鈉，并將濾液蒸干，剩余物用二氯甲烷或甲醇為洗脫劑，經(jīng)柱色譜分離得目標產(chǎn)物； 使用不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物，通過此方法得到符合通式I結(jié)構(gòu)的不同的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的鄰位取代衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于:方法A中所述間位取代苯胺的衍生物或?qū)ξ蝗〈桨返难苌餅閷Ψ桨贰㈤g甲基苯胺、對甲苯胺、間甲氧基苯胺、對甲氧基苯胺、對溴苯胺、對碘苯胺、苯胺、間氟苯胺、間氯苯胺、對氯苯胺、間溴苯胺、間碘苯胺、間羥基苯胺、對羥基苯胺、間苯二胺、對苯二胺、間三氟甲氧基苯胺、對三氟甲氧基苯胺、間甲硫基苯胺、間三氟甲基苯胺、對三氟甲基苯胺、間氰基苯胺、間炔基苯胺、間氨基苯甲酸甲酯、對三氟甲硫基苯胺、3，3’ - 二氨基二苯砜、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-碘苯胺、3，5- 二氯苯胺、2-氨基噻唑和2-氨基噻唑中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于:方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物為3-氯-4-氨基-N- (2-氟苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N- (2-氯苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-碘苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基硫代苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基-5-氯苯基)苯甲酰胺和3-氯-4-氨基-N-(2-氟-5-氯苯基)苯甲酰胺中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于，方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物通過以下方法合成: 冰鹽浴下，將N，N-二甲基甲酰胺溶于干燥的二氯甲烷中，緩慢滴加草酰氯，控制反應(yīng)液的溫度在0°C以下；滴加完畢后，將反應(yīng)體系的溫度緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)30min ;用冰鹽浴將反應(yīng)體系的溫度降到0°C以下，分多次加入3-氯-4-氨基苯甲酸，控制反應(yīng)體系溫度不超過0°C;加完后自然升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2h ;接著用冰水浴將反應(yīng)液溫度降至0°C，滴加鄰位取代苯胺的衍生物的二氯甲烷溶液，然后滴加N，N- 二異丙基乙基胺；反應(yīng)混合物自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)lh，薄層色譜法檢測反應(yīng)至鄰位取代苯胺的衍生物反應(yīng)完全；旋蒸除去溶劑；將剩余物溶于乙醇中，并加入乙二胺，將反應(yīng)液加熱回流，薄層色譜法檢測反應(yīng)進程；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液旋干，加入去離子水，過濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得到目標產(chǎn)物；反應(yīng)中，3-氯-4-氨基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、草酰氯、鄰位取代苯胺的衍生物、N，N-二異丙基乙基胺、乙二胺的摩爾比為1:(1.9-2.2):(1.8-2.1): (0.9-1.3):(2.9-3.5): (4.1-5.0)； 使用不同的鄰位取代苯胺的衍生物，通過此方法得到不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于:所述鄰位取代苯胺的衍生物為鄰氟苯胺、鄰氯苯胺、鄰溴苯胺、鄰碘苯胺、鄰甲基苯胺、鄰甲氧基苯胺、鄰羥基苯胺、鄰三氟甲氧基苯胺、鄰甲硫基苯胺、2-甲基-5-氯苯胺和2-氟-5-氯苯胺中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制備方法，其特征在于，方法B中所述3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液通過以下方法來制備: 在氬氣保護下，將3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酸，干燥的N，N- 二甲基甲酰胺溶于適量二氯甲烷中，室溫下攪拌30min ;接著分多次加入六甲基二硅脲，反應(yīng)液在室溫下攪拌4h-8h ;過濾除去固體雜質(zhì)，固體用二氯甲烷洗2次；接著用冰水浴將濾液的溫度降至0°C，在氬氣保護下滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，混合液在0°C下攪拌2h ;緩慢升至室溫，在室溫下反應(yīng)2h;過濾除去固體雜質(zhì)，濾液直接用于下一步反應(yīng)；反應(yīng)中，3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酸與N，N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅脲、草酰氯的摩爾比為1:(0.010-0.055): (1.1-1.5): (1.1-1.5)。
10.如權(quán)利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羥基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物用于制備抗癌藥物。
【文檔編號】C07D231/38GK103951584SQ201410088326
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】成昌梅, 郭惠琴, 李天文, 楊永沖, 陳衛(wèi)彬 申請人:清華大學(xué)