一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。它是以鹵代烷作為反應(yīng)溶劑，低級脂肪醇作為催化劑，以一種較活潑的金屬粉末與乙酸銨水溶液反應(yīng)生成的氫為還原劑，將6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜還原，經(jīng)過濾、減壓濃縮和環(huán)己烷高溫除雜后得到青霉烷酸二苯甲酯亞砜。本發(fā)明采用鹵代烷代替價格昂貴且易形成爆炸性過氧化物的四氫呋喃，該方法具有后處理簡單、成本低廉、危險性小、反應(yīng)收率和含量高等優(yōu)點。
【專利說明】一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種他唑巴坦重要中間體3，2- 二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4-氧化物(以下簡稱:青霉烷酸二苯甲酯亞砜)的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]他唑巴坦(tazobactam)，化學(xué)名:3_甲基_7_氧代_3_ (1H_1，2，3，-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4- 二氧化物，結(jié)構(gòu)式如下所示，是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β —內(nèi)酰胺酶抑制劑。它的結(jié)構(gòu)是在舒巴坦的基礎(chǔ)上增加一個三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的β —內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有穩(wěn)定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細(xì)菌感染。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，以鹵代烷作為反應(yīng)溶劑，低級脂肪醇作為催化劑，以一種較活潑的金屬粉末與乙酸銨水溶液反應(yīng)生成的H+為還原劑，與6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜于-10°C~25°C保溫反應(yīng)I~2小時；反應(yīng)完成后，過濾除去鋅粉，靜置分層；將鹵代烷層減壓蒸干，所得產(chǎn)物用環(huán)己烷40°C~50°C攪拌0.5-1.5小時，過濾，烘干得到青霉烷酸二苯甲酯亞砜；所述較活潑的金屬粉末為鎂粉、鋁粉、鐵粉或者鋅粉。
2.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述的鹵代烷為一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或者二氯乙烷。
3.如權(quán)利要求1所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述的低級脂肪醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇或者丙三醇。
4.如權(quán)利要求1-3所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述鹵代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜質(zhì)量的I~20倍。
5.如權(quán)利要求4所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述鹵代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜質(zhì)量的10倍。
6.如權(quán)利要求1-3所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述低級脂肪醇的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜質(zhì)量的0.05~I倍。
7.如權(quán)利要求6所述的一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，所述低級脂肪醇的用量是6-溴 青霉烷酸二苯甲酯亞砜質(zhì)量的0.1倍。
【文檔編號】C07D499/04GK103819489SQ201410099381
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】張挺進(jìn), 張宗浩, 李光增, 梁新魁, 郝春波, 李保勇, 樊長瑩, 吳柯, 張兆珍 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司