鹽酸雷洛昔芬的關(guān)鍵中間體及其中間產(chǎn)物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮和鹽酸雷洛昔芬的關(guān)鍵中間體的制備方法，包括：在路易斯酸作用下，式Ⅳ結(jié)構(gòu)的化合物與式Ⅲ結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生付克酰基化反應(yīng)，得到式Ⅱ結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物；將式Ⅱ結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物和哌啶混合，進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物，即鹽酸雷洛昔芬的關(guān)鍵中間體；原料易得，合成步驟少，反應(yīng)條件要求低，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具備廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】鹽酸雷洛昔芬的關(guān)鍵中間體及其中間產(chǎn)物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑鹽酸雷洛昔芬的制備領(lǐng)域，具體涉及一種[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(l-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride,商品名為Evista),化學(xué)名為[6_輕基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮鹽酸鹽，是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。這種藥物能干擾雌激素(estrogen)的某些活動，模擬雌激素的其它作用。在預(yù)防絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥方面有效，因它能代替雌激素提高骨質(zhì)密度。1998年I月FDA (美國食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)Lily制藥公司的鹽酸雷洛昔芬用于預(yù)防骨質(zhì)疏松。鹽酸雷洛昔芬為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogenreceptor modulator, SERM),在不同組織中具有不同程度的雌激素激動或拮抗作用。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(l-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 在路易斯酸作用下，式IV結(jié)構(gòu)的化合物與式III結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生付克酰基化反應(yīng)，得到式II結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1_取代)乙氧基]苯基]-甲酮；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的路易斯酸為二氯化鋅、三氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼、三氯化鐵中的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式IV結(jié)構(gòu)的化合物與路易斯酸的摩爾比為1:0.1~5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的付克?；磻?yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為極性非質(zhì)子溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基苯中的一種或兩種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的付克酰基化反應(yīng)的條件為:在10°C~120°C反應(yīng)2~60小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的付克?；磻?yīng)的條件為:在10°C~120°C反應(yīng)4~24小時。
8.—種鹽酸雷洛昔芬的關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 在路易斯酸作用下，式IV結(jié)構(gòu)的化合物與式III結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生付克?；磻?yīng)，得到式II結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1_取代)乙氧基]苯基]-甲酮；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)的溫度為10°C~120。。。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)在無溶劑條件下進(jìn)行；所述N-烷基化反應(yīng)在無催化劑條件下進(jìn)行。
【文檔編號】C07D333/56GK104031022SQ201410105758
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月20日
【發(fā)明者】楊葉偉, 張韜, 沈正榮 申請人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院