碘化苯基衍生物的連續(xù)結(jié)晶方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及碘化苯基衍生物的連續(xù)結(jié)晶方法。本發(fā)明描述了碘化芳基化合物的純化方法，其中純化是通過向粗產(chǎn)物所在溶劑中加入抗溶劑的連續(xù)結(jié)晶進行的。該連續(xù)結(jié)晶方法是在一個或多個結(jié)晶器中、在最高達結(jié)晶器內(nèi)含物沸點溫度下進行的。
【專利說明】碘化苯基衍生物的連續(xù)結(jié)晶方法
[0001]本申請是申請日為2006年7月28日，申請?zhí)枮?00680027479.1(國際申請?zhí)枮镻CT/N02006/000288)，發(fā)明名稱為“碘化苯基衍生物的連續(xù)結(jié)晶方法”的發(fā)明專利申請的分
案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及碘化芳基化合物例如碘化X-射線造影劑的結(jié)晶純化方法，該方法使得純化以有效和安全的低成本方式進行。本發(fā)明特別涉及工業(yè)規(guī)模的方法。
[0003]相關(guān)技術(shù)
[0004]現(xiàn)有方法技術(shù)中非常多的碘化芳基化合物已為人所知。這其中，三碘化苯基衍生物通常被用作X-射線造影劑。三碘化苯基化合物，其包含三個碘原子在苯環(huán)上彼此以間位取代以及多種取代基在苯環(huán)上的一個或多個無碘取代碳原子上，經(jīng)常以多重構(gòu)造達成，具有該構(gòu)造間躍遷的位阻。該所謂的二聚化合物，其包含兩個碘化苯基，由連接基團如任選取代的烷撐橋連基連接，是被體積龐大的取代基所特別限制的。
[0005]在初級生產(chǎn)方法的最后步驟中，包含碘化芳基化合物例如碘化苯基化合物的粗產(chǎn)物需要純化。普通的純化系統(tǒng)是通過結(jié)晶純化。為了促進晶體生長動力學(xué)，結(jié)晶需要在升高溫度中進行。結(jié)晶還可通過高過飽和促進。然而，高過飽和可能導(dǎo)致產(chǎn)生有限純度的結(jié)晶化合物。結(jié)晶方法非常苛求于時間和設(shè)備規(guī)格且需要數(shù)天來進行。在工業(yè)規(guī)模的方法中結(jié)晶步驟通常是一個難關(guān)。
[0006]結(jié)晶作為批量方法來進行。在工業(yè)規(guī)模中批量大小通常從數(shù)百千克到數(shù)噸，并且需要相當(dāng)規(guī)格的結(jié)晶設(shè)備。為促進該方法已經(jīng)做了很多努力。
[0007]EP747 344 Al公開了通過在大氣壓下回流溶液來純化和結(jié)晶碘帕醇(iopamidol)。
[0008]W099/18054公開了用于例如包含三碘苯基化合物的分批結(jié)晶方法，包括在高壓下
提聞結(jié)晶效果。
[0009]當(dāng)采用分批結(jié)晶方法時建議多種溶劑體系來提供適當(dāng)?shù)娘柡突蜻^飽和產(chǎn)物溶液，參見如 US4 250 113、EP747 344、GB2 280 436、W098/08804、W099/18054、W002/083623 和W02005/003080o
[0010]除了尋找操作更簡單且對消耗時間和昂貴設(shè)備需要得更少的方法之外，生產(chǎn)方法的主要挑戰(zhàn)在于滿足由健康部門規(guī)定的適合用于體內(nèi)施藥例如靜脈內(nèi)的X-射線造影劑的純度標(biāo)準(zhǔn)。例如，European Pharmacopea規(guī)定二聚化合物碘克沙醇(iodixanol) (I, 3_ 二(乙酸氣基)_N, N’- _.[3,5- _.- (2, 3- 二羥基丙基氣基擬基)-2,4,6- 二鵬苯基]]-2-輕基丙烷)，其為市售X-射線造影劑威視派克(Visipaque?)的活性藥物成分(API)，和單體化合物碘海醇(iohexol) (5-(乙?；?2，3_ 二羥基丙基)氨基)N，N’ - 二(2，3_ 二羥基內(nèi)基)_2,4,6_ 二碘苯基-1, 3-二羧基氨基))，其為市售X-射線造影劑歐乃派克(Omnipaque?)的活性藥物成分(API)，純度不低于98.0%。
[0011]現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)碘化芳基化合物例如碘化苯化合物可以通過連續(xù)結(jié)晶方法成功地純化。
[0012]發(fā)明概述
[0013]在本發(fā)明的一個具體實施方案中提供碘化芳基化合物的純化方法，通過向包含該化合物的相應(yīng)粗產(chǎn)物的溶劑中加入一種或多種抗溶劑使其連續(xù)結(jié)晶。特別的，碘化苯化合物如那些用作體內(nèi)X-射線造影劑活性藥物成分(API)的化合物可以通過連續(xù)結(jié)晶方法制備。通過進行該連續(xù)結(jié)晶過程的結(jié)晶方法，設(shè)備的單位體積和單位時間的收率增加，而結(jié)晶的碘化化合物的純度得以保持、甚至更高。
[0014]發(fā)明詳述
[0015]在最寬泛的范圍內(nèi)本發(fā)明涉及碘化芳基化合物的純化方法，其中純化是通過向粗產(chǎn)物所在溶劑中加入抗溶劑，從而使化合物連續(xù)結(jié)晶進行的。
[0016]溶劑意指化合物通常較好地溶于其中的液體或液體混合物，而抗溶劑意指(和在溶劑中相比)化合物在其中具有較低溶解度并優(yōu)選顯著更低溶解度的液體或液體混合物。[0017]如上面所討論的，由現(xiàn)有技術(shù)中已知多種用于碘化芳基化合物結(jié)晶的溶劑和抗溶劑。在本發(fā)明的純化方法中，抗溶劑混合物可以有利地用于該方法。運用抗溶劑混合物使得能夠產(chǎn)生具有關(guān)于待結(jié)晶化合物的溶解度和抗溶劑的沸點的所需性質(zhì)的抗溶劑。
[0018]可選的，選擇一種單獨的抗溶劑用于本結(jié)晶方法也是可能的。在該抗溶劑能夠滿足提過的抗溶劑混合物的標(biāo)準(zhǔn)時，通常優(yōu)選一種單獨的抗溶劑。
[0019]術(shù)語抗溶劑更具體的包括抗溶劑混合物或單獨的抗溶劑，且術(shù)語溶劑包括單獨的溶劑或溶劑混合物?？偠灾?，在本申請文件中單一和多種形式可交替使用。
[0020]碘化芳基化合物和特別的碘化苯基化合物(共同表示化合物/化合物(復(fù)數(shù)))用作API在體內(nèi)X-射線造影劑可溶于水中，且市購的X-射線造影劑通常為API的水性溶液。該類別的化合物通常是空間位阻的有機化合物，且要使該化合物成為晶體結(jié)構(gòu)所需要的構(gòu)型需要高熱能。因此，通過在最高達結(jié)晶器內(nèi)含物沸點的高溫下操作來提供所需的熱能。抗溶劑和抗溶劑與待結(jié)晶的粗產(chǎn)物溶液混合物的沸點因此需要是適中的，且在碘化化合物及粗產(chǎn)物的其它組分和溶劑穩(wěn)定的溫度下。優(yōu)選的溶劑和抗溶劑的沸點應(yīng)該在常壓下低于150°C，更優(yōu)選低于120°C，例如從30°C到11 0°C。結(jié)晶應(yīng)該在低于200°C進行，優(yōu)選低于150°C，特別優(yōu)選低于120°C。結(jié)晶應(yīng)該在常壓下或在加壓下進行，例如在0.05到20bar的過壓下進行。在一個優(yōu)選的具體實施方案中，結(jié)晶應(yīng)該在溶液即結(jié)晶器的內(nèi)含物的沸點或可選的稍低于該沸點的溫度下并在用于結(jié)晶方法的特定壓力下進行。
[0021]抗溶劑應(yīng)該與粗產(chǎn)物溶液完全混溶。當(dāng)抗溶劑加入粗產(chǎn)物溶液中時，形成粗產(chǎn)物的飽和或過飽和狀態(tài)，且化合物將從溶液中結(jié)晶出來，通常從保持在結(jié)晶器內(nèi)含物的沸點或稍微低于該沸點的溶液中結(jié)晶出來。
[0022]用于化合物從粗產(chǎn)物中結(jié)晶出來的抗溶劑通常選自醇、酮、酯、醚和烴類，尤其是醇、醇-醚、醚和酮，例如C2_5醇。合適的抗溶劑的例子包括乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇包括異戊醇、丙酮、乙基-甲基酮、甲醛、乙醛、二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷等及其混合物。特別優(yōu)選的是(:2-(:1(|亞烷基二醇的C1-Q-單烷基醚例如1-甲氧基-2-丙醇,和2-丙醇。
[0023]粗產(chǎn)物由化合物的初級制備中得到。該初級制備是多步合成過程，其中芳基，例如苯基，被任選由羥基、氨基、醚基和類似基團取代的羥基烷基和/或酰胺基和/或烷基胺基羧基所取代，或者烷基鏈可含有氧代或硫代基團。芳基進一步被碘原子取代，對于苯基，通常被三個碘原子彼此以間位取代。三碘化苯基化合物及其二聚和多聚化合物以及特別的其非離子化合物如上所指的可用作X-射線造影劑的API。
[0024]這樣的單體和二聚體的例子是泛影酸(diatrizoate),碘苯扎酸(iobenzamate),碘卡酸(iocarmate),碘西他酸(iocetamate),碘達酸(iodamide),膽影酸(iodipamide),碘克沙醇(iodixanol),碘海醇(iohexol),碘噴托(iopentol),碘佛醇(ioversol),碘帕醇(iopamidol),碘曲侖(iotrolan),碘氧胺酸(iodoxamate),碘甘酸(ioglicate),碘甘卡酸(ioglycamate),碘美普爾(iomeprol),碘番酸(iopanoate), iophenylate,碘普羅胺(iopromide),碘普羅酸(iopronate), ioserate,碘西醇(iosimide),碘酞硫(iotasul),碘酞酸(iothalamate),碘曲西酸(iotroxate),碘克酸(ioxaglate),碘輕酞酸(ioxitalamate),甲泛葡胺(metrizamide),甲泛影酸(metrizoate), iobitritol,碘克沙酸(ioxaglic acid)，碘美醇(iosimenol)以及其它現(xiàn)有技術(shù)中和W096/09285以及W096/09282中已知的單體和二聚體化合物。
[0025]上面所列的幾種單體是市售X-射線造影劑的API，例如Omnipaque?的碘海醇，Isovue?的碘帕醇，1meron?的碘美普爾，Ultravist?的碘普羅胺，Isovist?的碘曲侖，Visipaque?的碘克沙醇和Xenetix?的iotribitrol。這些產(chǎn)物都被大量生產(chǎn)且其高效經(jīng)濟的方法是為人不斷尋求的。
[0026]上述產(chǎn)物及其生產(chǎn)方法可從文獻和專利出版物中獲知，例如從美國專利US4 364921，US4 250 113，US5 349 085,US4 001 323，US4 352 788，US4 341 756 和 US5 043 152中。
[0027]在結(jié)晶之前來自初級生產(chǎn)的包含粗產(chǎn)物的溶液可以進一步純化。優(yōu)選的，如果該粗產(chǎn)物溶液包含一定數(shù)量的鹽，溶液可以部分或全部除去鹽分，例如通過離子交換柱處理。如果需要，化學(xué)合成步驟中所用的任何溶劑都應(yīng)減少到基本不會干擾結(jié)晶步驟的數(shù)量。
[0028]粗產(chǎn)物溶液可以通過去除一部分溶劑進行濃縮，例如真空和/或共沸蒸餾。例如，水作為溶劑的數(shù)量可以為從5%到100%，基于粗產(chǎn)物的重量，優(yōu)選低于50%。當(dāng)粗產(chǎn)物包含化合物碘克沙醇時，基于粗產(chǎn)物碘克沙醇，大約20wt%的水和任選的其它的100到300wt%的甲醇用作粗產(chǎn)物原料流進入結(jié)晶器可產(chǎn)生良好效果。
[0029]合成的粗產(chǎn)物任選經(jīng)過上面所述的預(yù)處理再作為原料流進入結(jié)晶器。結(jié)晶器或結(jié)晶單元包括一個或多個結(jié)晶槽，任選裝備回流冷凝器和至少一個原料流進口和一個產(chǎn)物流出口。該槽可進一步裝備加熱器，例如作為外殼用于溫度控制，還可裝備混合器。可選的該槽包括另外的進口和出口，例如用于其它抗溶劑的進料和/或采集樣品。進料和取樣優(yōu)選通過泵使液體進出來執(zhí)行，然而其它的方法也是可行的，例如運用重力。
[0030]結(jié)晶單元可進一步裝備使得可對結(jié)晶器內(nèi)含物加壓。
[0031]進行粗產(chǎn)物溶液進料操作的結(jié)晶器優(yōu)選預(yù)先加入適當(dāng)數(shù)量要進行結(jié)晶的產(chǎn)物的晶體使其懸浮在溶劑，例如水中，和一種或多種抗溶劑中。晶種的應(yīng)用將會促進初始結(jié)晶步驟并促進穩(wěn)態(tài)條件的形成。
[0032]當(dāng)開始結(jié)晶步驟時，包含粗產(chǎn)物溶液的原料流優(yōu)選經(jīng)過上述的預(yù)處理，再加入結(jié)晶器中，結(jié)晶器優(yōu)選如上述加以裝備和預(yù)先加入晶體懸浮液。在粗產(chǎn)物溶液進料的同時或粗產(chǎn)物溶液進料開始的稍微前后，抗溶劑通過相同的進口或其它進口被加入結(jié)晶器。
[0033]粗產(chǎn)物溶液和抗溶劑以恒定速率加入結(jié)晶器。產(chǎn)物流的結(jié)晶化合物作為懸浮液以恒定速率回收。粗產(chǎn)物溶液的加料速率(Fl)和抗溶劑的加料速率(F2)總和通常等于作為產(chǎn)物回收流(F3)的產(chǎn)物回收量，換言之，在穩(wěn)定狀態(tài)時F1+F2 = F3，以保持體積荷載為常數(shù)。進料速率決定化合物在結(jié)晶器中的停留時間。停留時間可以根據(jù)結(jié)晶化合物的動力學(xué)和所需的生產(chǎn)量設(shè)定。在每個結(jié)晶器中理想的停留時間取決于所使用的結(jié)晶器的數(shù)目和體積，且對每一具體過程必須優(yōu)化。
[0034]進料速度Fl和F2可以相同或不同，取決于化合物和抗溶劑在進料流中的濃度。
[0035]如果該工藝參數(shù)不隨著時間而變化，則該方法被認(rèn)為是穩(wěn)態(tài)的。該穩(wěn)態(tài)由特別的溶劑和抗溶劑含量、溫度、母液濃度、稠液密度和粒度分布表征。
[0036]結(jié)晶方法利用一個或多個結(jié)晶器進行。每個結(jié)晶器優(yōu)選裝備回流冷凝器以便可以在部分或全部回流狀態(tài)下操作。結(jié)晶器通常以系列結(jié)合，可選地包括產(chǎn)物流和母液或者在過濾后的結(jié)晶部分地由結(jié)晶器再循環(huán)到串聯(lián)排列的在先結(jié)晶器中。全面溶解度由開始到后來的結(jié)晶器下降，例如通過向結(jié)晶器中加入平衡量的抗溶劑或改變溫度以在每個結(jié)晶器中達到最適宜的過飽和。
[0037]盡管化合物的充分收率和純度僅能在一個結(jié)晶器中達到，通常方法優(yōu)選在兩個或更多的結(jié)晶器中進行。因此，通過利用多個結(jié)晶器，抗溶劑/溶劑含量比例可以逐漸增加，使得幾乎所有量的所需化合物都由母液中結(jié)晶出來。結(jié)晶器可以在相同或不同的溫度和壓力下操作?？刂瓶谷軇?溶劑含量很重要，因為逐漸增加該比率會促進晶體生長和結(jié)晶化合物的過濾性能以及結(jié)晶化合物的純度。
[0038]如前所述，化合物在結(jié)晶器中的停留時間會根據(jù)結(jié)晶器的數(shù)目、抗溶劑/溶劑含量從一個結(jié)晶器到下一個的變化以及晶體生長速率而變化。通常優(yōu)選系列的結(jié)晶器，并且可以與至少一個降溫的結(jié)晶器結(jié)合?；衔镆园Y(jié)晶化合物的懸浮液的產(chǎn)物流連續(xù)地從結(jié)晶器體系中回收。如果需要，通過過濾和洗滌去除殘余的母液分離化合物并干燥。
[0039]可選的，該方法可以作為連續(xù)結(jié)晶方法和批量結(jié)晶方法的綜合進行，其中化合物主要在連續(xù)結(jié)晶方法中結(jié)晶，然后剩余結(jié)晶操作作為批量結(jié)晶方法進行。還可以以批量結(jié)晶方式進行初始結(jié)晶，隨后以連續(xù)結(jié)晶方法繼續(xù)結(jié)晶，優(yōu)選在同一結(jié)晶器中。該方法的目的在于在轉(zhuǎn)到連續(xù)結(jié)晶方式之前在溶液中達到充分的晶體數(shù)量。在該連續(xù)結(jié)晶方法之后可進行批量結(jié)晶，由此回收化合物，并且，如果需要，在收集化合物前洗滌和干燥。
[0040]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，包括利用裝備有回流冷凝器的攪拌槽、從水-甲醇/異丙醇或水/1-甲氧基-異丙醇溶齊/抗溶劑體系中連續(xù)結(jié)晶碘克沙醇的方法。該方法在結(jié)晶器內(nèi)含物的正常的沸點溫度或較高的溫度下利用高壓進行。
[0041]在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，包括從水-2-甲氧基乙醇/異丙醇溶劑/抗溶劑體系中連續(xù)結(jié)晶碘海醇的方法。
[0042]該方法可以作為完整的連續(xù)方法或連續(xù)和分批結(jié)晶器的綜合而進行。連續(xù)結(jié)晶器的尺寸和停留時間可以根據(jù)結(jié)晶化合物的動力學(xué)和所需的生產(chǎn)量決定。
實施例:
[0043]本發(fā)明通過非限制的實施例進一步描述。如沒有另行指出，所有的％是重量％。[0044]實施例1
[0045]碘克沙醇從甲醇/水/異丙醇中連續(xù)結(jié)晶
[0046]晶種溶液的制備
[0047]203g純度為98%的結(jié)晶碘克沙醇在39ml水，600ml甲醇和365ml異丙醇的混合物中在夾套連續(xù)結(jié)晶器(IlOOml)中懸浮。懸浮液在常壓下全部回流加熱到沸騰溫度。
[0048]連續(xù)結(jié)晶方法:
[0049]通過將包含大約85%碘克沙醇的粗產(chǎn)物溶解到0.19ml水/g粗產(chǎn)物和Iml甲醇/g粗產(chǎn)物的混合物中制得粗產(chǎn)物溶液。該溶液以恒定容積流量(Fl)泵入結(jié)晶器中。將包含53體積％甲醇和47體積％異丙醇的溶劑混合物以恒定容積流量(F2)泵入結(jié)晶器中。F1/F2比率由所期望的各溶劑與粗產(chǎn)物相對的數(shù)量決定。在該試驗中溶劑數(shù)量設(shè)定為0.19ml水/g粗產(chǎn)物，3.0ml甲醇/g粗產(chǎn)物和1.8ml異丙醇/g粗產(chǎn)物。進入結(jié)晶器的總流量(F1+F2)根據(jù)所需的停留時間調(diào)整。從連續(xù)結(jié)晶器中出來的懸浮液收集到攪拌的分批結(jié)晶器中，該結(jié)晶器采用全部回流保持在沸點溫度。
[0050]停留時間為5小時，在連續(xù)結(jié)晶器中操作24小時后，母液濃度達到恒定水平。試驗在開始大約29 小時后完成。在此時在連續(xù)結(jié)晶器母液中的UV-吸收劑(在244.5nm)濃度為9.8%，在分批結(jié)晶器中為5.2%?；衔锛兌葹?8.4%。
[0051]連續(xù)結(jié)晶方法中每一結(jié)晶器體積和時間單位的通過量是36kg碘克沙醇/m3小時。在相應(yīng)的分批方法中通常的通過量為3kg碘克沙醇/m3小時。
[0052]實施例2
[0053]碘克沙醇從水/1-甲氧基-異丙醇中連續(xù)結(jié)晶
[0054]晶種溶液的制備
[0055]240g純度為98%的結(jié)晶碘克沙醇在46ml水，933mll_甲氧基-異丙醇的混合物中、在夾套連續(xù)結(jié)晶器(IlOOml)中懸浮。懸浮液在常壓下全部回流加熱到沸騰溫度。
[0056]連續(xù)結(jié)晶方法:
[0057]通過將包含大約85 %碘克沙醇的粗產(chǎn)物溶解到0.20ml水/g粗產(chǎn)物和
0.84ml1-甲氧基-異丙醇/g粗產(chǎn)物的混合物中制得粗產(chǎn)物溶液。該溶液以恒定容積流量(Fl)泵入預(yù)先加入籽晶的結(jié)晶器中。1-甲氧基-異丙醇總量通過將其以恒定流速(F2)注入結(jié)晶器中來調(diào)整。F1/F2比率由所需1-甲氧基-異丙醇數(shù)量與粗產(chǎn)物相對的數(shù)量決定。在該試驗中1-甲氧基-異丙醇數(shù)量設(shè)為4.0ml水/g粗產(chǎn)物。進入結(jié)晶器的總流量(F1+F2)根據(jù)所需的停留時間進行調(diào)整。從連續(xù)結(jié)晶器中出來的懸浮液收集到攪拌的分批結(jié)晶器中，該結(jié)晶器采用全部回流保持在沸點溫度。
[0058]停留時間為8小時，恒定水平的母液濃度在連續(xù)結(jié)晶器中操作20小時后達到。試驗在開始大約44小時后完成。在此時在連續(xù)結(jié)晶器母液中的UV-吸收劑(在244.5nm)濃度為4.9%，在分批結(jié)晶器中為3.9%?；衔锛兌葹?8%。
[0059]連續(xù)結(jié)晶方法中每一結(jié)晶器體積和時間單位的通過量是26kg碘克沙醇/m3小時。在相應(yīng)的分批方法中，通常的通過量為4kg碘克沙醇/m3小時。
[0060]實施例3
[0061]碘海醇從2-甲氧基乙醇/水/異丙醇中連續(xù)結(jié)晶
[0062]結(jié)晶在工作容積IlOOml的、帶障板的攪拌結(jié)晶器中進行。結(jié)晶器通過加熱夾套加熱并裝備冷凝器、粗產(chǎn)物溶液進口、抗溶劑進口和產(chǎn)物移出口。加料和產(chǎn)物移出通過蠕動泵操作。
[0063]連續(xù)結(jié)晶方法在預(yù)加入1000ml異丙醇、70ml2_甲氧基乙醇和210g碘海醇晶體的結(jié)晶器中開始。連續(xù)方法通過由一個進口注入粗產(chǎn)物溶液(1.47ml/分鐘，大約60°C )，和由另一個進口注入2-異丙醇(5.87ml/分鐘，環(huán)境溫度)到沸騰懸浮液中而進行。結(jié)晶懸浮液以8ml/分鐘的速率從結(jié)晶器中連續(xù)取出，并保持懸浮液的體積恒定。懸浮液的停留時間為2.5小時。
[0064]粗產(chǎn)物溶液通過將包含96.6%碘海醇的粗產(chǎn)物溶解在2-甲氧基乙醇和水的混合物中而制備。該溶液由70.7%的粗產(chǎn)物，0.85%水和28.4%的2-甲氧基乙醇組成。
[0065]在23小時之后(大約為停留時間的9倍)，體系被認(rèn)為處于穩(wěn)態(tài)。母液中的UV-吸收劑(在245nm)濃度為2.6%。過濾和洗滌后的結(jié)晶產(chǎn)物純度為99.0%。
[0066]連續(xù)結(jié)晶方法中每一結(jié)晶器體積和時間單位的通過量是85kg碘海醇/m3小時。在相應(yīng)的批量方法中，通常的通過量為9kg碘海醇/m3小時。
[0067]實施例4[0068]碘克沙醇從水/1-甲氧基異丙醇中連續(xù)結(jié)晶
[0069]結(jié)晶在工作容積IlOOml的、帶障板的攪拌結(jié)晶器中進行。結(jié)晶器通過加熱夾套加熱并裝備有冷凝器、粗產(chǎn)物溶液進口、抗溶劑進口和產(chǎn)物移出口。加料和產(chǎn)物移出通過蠕動泵操作。
[0070]連續(xù)結(jié)晶方法在預(yù)加入700ml 1-甲氧基異丙醇、80ml水和400g碘克沙醇晶體的結(jié)晶器中開始。連續(xù)結(jié)晶通過由一個進口泵入粗產(chǎn)物溶液(1.26ml/分鐘，大約80°C )，和由另一個進口泵入1-甲氧基異丙醇(1.02ml/分鐘，環(huán)境溫度)到沸騰懸浮液中而進行。結(jié)晶懸浮液以2.5ml/分鐘的速率從結(jié)晶器中連續(xù)取出，并保持懸浮液的體積恒定。懸浮液的停留時間為8小時。
[0071]粗產(chǎn)物溶液通過將包含96.7%碘克沙醇的粗產(chǎn)物溶解在2-甲氧基乙醇和水的混合物中而制備。該溶液由49.7%的粗產(chǎn)物，10.1%水和40.2%的2-甲氧基乙醇組成。
[0072]在48小時之后(大約為停留時間的6倍)，體系被認(rèn)為處于穩(wěn)態(tài)。母液中的UV-吸收劑(在244.5nm)濃度為5.5%。過濾和洗滌后的結(jié)晶產(chǎn)物純度為98.7%。
[0073]連續(xù)結(jié)晶方法中每一結(jié)晶器體積和時間單位的通過量是46kg碘克沙醇/m3小時。在相應(yīng)的分批方法中，通常的通過量為6kg碘克沙醇/m3小時。
【權(quán)利要求】
1.一種碘化芳基化合物的純化方法，其特征在于該純化是通過使該化合物從添加了抗溶劑的溶劑里的粗產(chǎn)物中連續(xù)結(jié)晶來完成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于碘化芳基化合物是三碘化苯衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于碘化芳基化合物是水溶性的、結(jié)晶三碘化苯衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于碘化芳基化合物選自碘海醇、碘帕醇、碘美普爾、碘普羅胺、碘曲侖、碘克沙醇和iotriibitrol。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其特征在于連續(xù)結(jié)晶方法在最高達結(jié)晶器內(nèi)含物沸點溫度進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于該方法在常壓下、最高達沸點溫度進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于該方法在升高的壓力下、最高達沸點溫度進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于升高的壓力為0.05到20bar。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的方法，其特征在于該方法在特定壓力下、在結(jié)晶器內(nèi)含物沸點或稍低于該沸點的溫度中進行。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該方法在回流中進行。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于該方法利用一個或多個結(jié)晶器進行。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于溶解的粗產(chǎn)物和抗溶劑以恒定速率加入結(jié)晶器中。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于結(jié)晶產(chǎn)物作為懸浮液以恒定速率取出，優(yōu)選以溶劑中的粗產(chǎn)物和抗溶劑的聯(lián)合速率取出，以保持結(jié)晶器的體積負荷恒定。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于溶劑中的粗產(chǎn)物和抗溶劑的進料速率由化合物在結(jié)晶器中的停留時間決定。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于進一步包括分批結(jié)晶。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于連續(xù)結(jié)晶在一個或多個結(jié)晶器中進行并具有最后的分批結(jié)晶。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于結(jié)晶器預(yù)先加入待結(jié)晶化合物的結(jié)晶。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于純化通過加入單獨抗溶劑的結(jié)晶方法而進行。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17的方法，其特征在于純化通過加入抗溶劑混合物的結(jié)晶方法而進行。
20.根據(jù)權(quán)利要 求 18和19的方法，其特征在于抗溶劑包括醇、酮、酯、醚和烴類化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于抗溶劑包括C2-Cltl亞烷基二醇的C1-C5-單烷基醚。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其特征在于抗溶劑包括1-甲氧基-2-丙醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于抗溶劑包括C2-C5-醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于C2-C5-醇包括2-丙醇。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求的方法，其特征在于溶劑包括水。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于溶劑包括甲醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于溶劑包括2-甲氧基乙醇。
【文檔編號】C07C231/24GK103922956SQ201410109880
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2005年7月29日
【發(fā)明者】J.塞爾文卡, K.休薩因, A.W.阿比 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司