一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，包括以下步驟：首先利用式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物制備式Ⅳ化合物；然后再利用制備得到的式Ⅳ化合物制備式Ⅰ化合物。采用本發(fā)明技術(shù)方案，成本低、易得的原料制備，同時(shí)收率比較高，以該中間體為原料制備磺達(dá)肝癸鈉，大大降低了其成本。
【專利說(shuō)明】一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 磺達(dá)肝癸鈉 （Fondaparinux sodium ;Arixrta)是一個(gè)新型的高選擇性Xa因子抑 制劑，是純化學(xué)合成的戊聚糖鈉的甲基衍生物，其原研廠家為法國(guó)賽諾菲公司，后轉(zhuǎn)讓給葛 蘭素史克公司，于2001年在歐洲上市，2002年在美國(guó)上市，2008年在中國(guó)上市。它的作用 主要通過(guò)抗凝血酶（AT III)對(duì)Xa的特殊抑制而發(fā)揮療效。Arixtra含5個(gè)糖單位，它的硫 酸鹽基團(tuán)能與AT III牢固且專一的結(jié)合（其解離常數(shù)為50nM)，是凝血過(guò)程的主要內(nèi)源性調(diào) 節(jié)物。Arixrta具有生物利用度高，起效快，半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用更簡(jiǎn) 便。對(duì)預(yù)防術(shù)后靜脈血栓形成更有效、更安全。治療急性冠脈綜合征的療效至少與低分子 肝素等同。歐洲心臟病學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，Arixtra在預(yù)防死亡發(fā)生，心梗及心肌缺血方 面的效果與Lovenox (-種現(xiàn)在市場(chǎng)上銷量最大的低分子肝素，年銷售額在20-30億美元） 等同，在減少重大出血事件和死亡率方面要比前者有更優(yōu)越的效果。隨著肝素的產(chǎn)量的減 少，肝素、低分子肝素的價(jià)格在不斷地上升，化學(xué)合成磺達(dá)肝癸鈉在整個(gè)抗凝領(lǐng)域的份額必 將不斷擴(kuò)大。
[0003] 磺達(dá)肝癸鈉臨床表現(xiàn)非常出色，銷售額也在逐年上升，但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成步驟 長(zhǎng)、難度非常大，生產(chǎn)成本一直很高，限制了它的推廣應(yīng)用。US20050080042、W02013115817 描述了磺達(dá)肝癸鈉的制備方法，本發(fā)明提供了一個(gè)新的中間體式I合成磺達(dá)肝癸鈉，通過(guò) 該化合物合成磺達(dá)肝癸鈉操作更簡(jiǎn)單，更容易生產(chǎn)。
[0004]


【發(fā)明內(nèi)容】
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，該方 法操作更簡(jiǎn)單，更容易生產(chǎn)。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，包括以下步驟： 步驟1)利用式II化合物和式III化合物制備式IV化合物； 步驟2)再利用制備得到的式IV化合物制備式I化合物； 所述步驟（1)和（2)的反應(yīng)路線為

【權(quán)利要求】
1. 一種磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1)利用式II化合物和式III化合物制備式IV化合物； 步驟2)再利用制備得到的式IV化合物制備式I化合物； 所述步驟（1)和（2)的反應(yīng)路線為
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1) 的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑優(yōu)選高沸點(diǎn)非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選鹵代苯，最優(yōu)選氯苯；反應(yīng)溫 度優(yōu)選30?180 °C，更優(yōu)選100?150 °C，最優(yōu)選140 °C ;反應(yīng)催化劑優(yōu)選吡啶無(wú)機(jī)鹽絡(luò)合 物，最優(yōu)選2, 4-二甲基吡啶高氯酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑，更優(yōu)選有機(jī)堿/醇混合物，最優(yōu)選吡啶/乙醇 =5/1 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫?150 °C，更優(yōu)選80?120 °C，最優(yōu)選100 °C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺達(dá)肝癸鈉二糖中間體的制備方法，其特 征在于，所述步驟（2)中的式I化合物為磺達(dá)肝癸鈉中間體，且分子式為
【文檔編號(hào)】C07H15/18GK104098619SQ201410111615
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】李正海 申請(qǐng)人:李正海