一種抗癌藥物Combretastatin A4類似物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗癌藥物Combretastatin?A4類似物及其制備方法，以3,4,5—三甲氧基苯乙炔、對(duì)碘苯乙醚等作為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)，制備Combretastatin?A4類似物順式—1—(3,4,5—三甲氧基)—2—(4`—乙氧苯基)乙烯（B環(huán)修飾）。關(guān)鍵步驟為以鈀化合物為催化劑、含膦化合物為配體、甲酸為還原劑的催化轉(zhuǎn)移氫化還原反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種新的抗癌藥物Combretastatin?A4類似物CA4—OEt及其制備方法。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，原料和試劑簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)高效，具有高度的立體選擇性和原子經(jīng)濟(jì)性，產(chǎn)物易分離純化等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】—種抗癌藥物Combretastatin A4類似物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種抗癌藥物Combretastatin A4類似物及其制備方法,尤其涉及一種高立體選擇性的合成抗癌藥物Combretastatin A4類似物(B環(huán)修飾)及其方法。
技術(shù)背景:
[0002]Combretastatin A4 (CA4)為非洲灌木矮柳樹(Combretum caff rum)樹皮植物中分離的一種具有抗腫瘤活性的化合物。它是一種順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，是一類作用于秋水仙堿位點(diǎn)的微管蛋白結(jié)合劑。
[0003]目前，國內(nèi)外報(bào)道的CA4的全合成路線多采用Pettit等報(bào)道的Wittig合成方法(J.Med.Chem.1995, 38, 1666一 1672)。Gaukroger 等報(bào)道了一 條條件簡(jiǎn)便、步驟短、對(duì)順式產(chǎn)物選擇性強(qiáng)的CA4合成路線一Perkin縮合:以三甲氧基苯乙酸及異香蘭素為原料，在三乙胺及醋酐作用下縮合成苯乙烯酸，再脫去羧基得到順式CA4 (J.0rg.Chem.2001, 66, 8135— 8138)。
[0004]近年來，對(duì)CA4結(jié)構(gòu)修飾以及類似物的研究開發(fā)也受到研究人員的青睞。CA4結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，主要由三部分組成，即3，4，5—三甲氧苯基(A環(huán))、3—羥基一 4 一甲氧基苯基(B環(huán))以及連接兩個(gè)苯環(huán)的順式雙鍵(骨架)。對(duì)CA4類似物的研究主要集中在保持CA4關(guān)系的基礎(chǔ)上，對(duì)這三個(gè)部分的結(jié)構(gòu)改造。近些年來，對(duì)A環(huán)和骨架修飾的研究報(bào)導(dǎo)較多，對(duì)CA4的B環(huán)修飾報(bào)道較少。
[0005]顧中怡等在《抗癌藥物Combretastatin A4及其水溶性衍生物的合成》中提供了一種CA4的B環(huán)修飾的方法，以三甲氧基苯乙酸及異香蘭素為原料，經(jīng)縮合或進(jìn)一步連接側(cè)鏈、脫羧等反應(yīng)合成，合成了 CA4的帶有兩性多聚物小分子聚乙二醇(PEG)側(cè)鏈的水溶性衍生物。但是該合成方法只是對(duì)Perkin縮合進(jìn)行了簡(jiǎn)單改進(jìn)，沒有涉及合成方法的創(chuàng)新。
[0006]Pettit 等也報(bào)道了一 種 B 環(huán)修飾的方法(Bioorg.Med.Chem.2009, 17, 6606一6612)，將CA4中的B環(huán)用硝基來代替的一類化合物，該類也具有抗腫瘤活性。其方法脫離CA4合成中常用的Wittig合成與Perkin縮合的方法，對(duì)本抗癌藥物Combretastatin A4類似物的合成有一定的啟發(fā)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0007]本發(fā)明的目的為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種抗癌藥物Combretastatin A4類似物，本發(fā)明的另一目的是提供上述抗癌藥物Combretastatin A4類似物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種抗癌藥物Combretastatin A4類似物,其特征在于其分子式C19H22O4,其結(jié)構(gòu)式為:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種抗癌藥物Combretastatin A4類似物，其特征在于其分子式C19H22O4，其結(jié)構(gòu)式為:
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的抗癌藥物Combretastatin A4類似物的方法,具體步驟如下:A:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中加入3，4，5—三甲氧基苯乙炔、PdCl2(PPh3)2和CuI，然后加入溶劑使其溶解完全，再向反應(yīng)器中加入堿源攪拌均勻，最后向反應(yīng)器中加入對(duì)碘苯乙醚，加熱發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到I一(3，4，5—三甲氧苯基)一2—(4'一乙氧苯基)乙炔；B:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中加入步驟A制得的I一(3，4，5—三甲氧苯基)一2—(4'一乙氧苯基)乙炔、鈀化合物和含膦化合物，再向其中加入溶劑使其溶解完全，最后向反應(yīng)器中加入甲酸，加熱發(fā)生還原反應(yīng)，制備得到抗癌藥物CombretastatinCA4類似物順式一 I一(3,4,5—二甲氧基)一2一(4 一乙氧苯基)乙稀。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中所述的堿源為氨水或三乙胺。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中PdCl2(PPh3)2和CuI的摩爾量分別占3，4，5—三甲氧基苯乙炔摩爾量的I~5%和2~10%。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中反應(yīng)原料3，4，5—三甲氧基苯乙炔、對(duì)碘苯乙醚和堿源中氫氧根的摩爾比為1: (I~1.2): (I~10)。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A和B中所述的溶劑均為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1，2一二氯乙燒。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為50~90°C;反應(yīng)時(shí)間為8~12h。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B中所述的鈀化合物為PdCl2、Pd(OAc) 2或Pd2(dba)3 ;所述的含膦化合物為三苯基膦、三(4一甲氧基苯基)膦或三(4一氟苯基)膦。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B中鈀化合物和含膦化合物的摩爾量分別占I一(3，4，5—三甲氧苯基)一 2—(4'一乙氧苯基)乙炔摩爾量的2~5%和8~20% ；步驟B中甲酸與I一 (3，4，5—三甲氧苯基)一2— (4'一乙氧苯基)乙炔摩爾比為(I~4):1o
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B中還原反應(yīng)的溫度為60~100°C;反應(yīng)時(shí)間為6~12h。
【文檔編號(hào)】C07C41/20GK103896745SQ201410114696
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】沈如偉, 楊建軍, 張利雄 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)