一種二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法。本發(fā)明公開的如式IIIa所示的化合物的制備方法，包含下列步驟：溶劑中，將如式I所示的化合物與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；拆分劑為如式IIa所示的化合物；如式IIIb所示的化合物的制備方法，包含下列步驟：溶劑中，將如式I所示的化合物與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)；拆分劑為如式IIb所示的化合物；化合物IIa和/或IIb中，R為C1～C20的烷基，或被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的C6～C10的芳基：鹵素，或者被鹵素取代或未取代C1～C4的烷基。本發(fā)明的制備方法制得的二氮雜雙環(huán)類化合物光學(xué)純度高、收率高、成本低，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸莫西沙星，其結(jié)構(gòu)式如下所示，其為第四代8-甲氧基喹咯酮類抗菌藥，用于治療急性竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染。莫西沙星抗菌譜廣，且半衰期長，組織穿透力強(qiáng)，肝、腎雙向排泄，有良好的藥代動(dòng)力學(xué)及良好的安全性和耐受性。莫西沙星于1999年在德國和美國上市，2002年在中國上市使用。
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種如式IIIa或IIIb所示的二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法，其特征在于: 所述的如式IIIa所示的化合物的制備方法，其包含下列步驟:溶劑中，將如式I所示的化合物與拆分劑進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式IIIa所示的化合物；所述的拆分劑為如式IIa所示的化合物；
所述的如式IIIb所示的化合物的制備方法，其包含下列步驟:溶劑中，將如式I所示的化合物與拆分劑進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式IIIb所示的化合物；所述的拆分劑為如式IIb所示的化合物；
IIa和/或IIb中，R為C1~C2tl的烷基，或被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的C6~Cltl的芳基:鹵素,或者被鹵素取代或未取代C1~C4的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的C1~C2tl的烷基為C1~C4的烷基；較佳地，所述的C1~C4的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基或正丁基；和/或，所述的C6~Cltl的芳基為苯基；和/或，所述的取代的C6~Cltl的芳基為對(duì)甲基苯基；和/或，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其包含下列步驟:溶劑中，在酸的存在下，將如式I所示的化合物與拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，將如式I所示的化合物與溶劑混合后，再與拆分劑混合，或者再與拆分劑和酸混合，進(jìn)行成鹽反應(yīng)；較佳地，將如式I所示的化合物與溶劑混合后，再與拆分劑混合后，于35~120°C下進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為水和/或有機(jī)溶劑；和/或，所述的酸為有機(jī)酸和/或無機(jī)酸；和/或，所述的如式I所示的化合物與所述的拆分劑的摩爾比為1:0.1~1:5 ;和/或，所述的酸的與如式I所示的化合物的摩爾比為O:1~10:1，有酸存在時(shí)，該摩爾比大于O:1。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑和芳烴類溶劑中的一種或多種；和/或，所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸中的一種或多種；和/或，所述的無機(jī)酸為鹽酸、磷酸和硫酸中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后，還進(jìn)一步包含后處理步驟；和/或，所述的后處理步驟為:將成鹽反應(yīng)的反應(yīng)液進(jìn)行過濾處理，得濾餅和濾液，濾餅為式IIIa或式IIIb化合物的粗品。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述的后處理步驟還進(jìn)一步包括重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶較佳地包含下列步驟:將如式IIIa或IIIb所示的化合物的粗品與溶劑混合后，析晶，抽濾，得濾餅，濾餅干燥，即可；其中，所述的重結(jié)晶的溶劑如權(quán)利要求6所述；和/或，所述的重結(jié)晶得到的結(jié)晶與PH值為8~11的堿性水溶液混合，得如式IVa或IVb所示化合物，其中，如式IVa所示的化合物為制備鹽酸莫西沙星的主要中間體；
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于包含下列步驟: 在強(qiáng)堿的作用下，將所述的如式IVb所示的化合物進(jìn)行如下所示的消旋化反應(yīng)，制得如式I所示的化合物，用于再拆分；
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:所述的消旋化反應(yīng)包含下列步驟: (1)將所述的如式IIIa所示的二氮雜雙環(huán)類化合物的制備方法中后處理步驟得到的濾液，經(jīng)回收溶劑，與pH值為8~11的堿性水溶液混合后反應(yīng),得如式IVb所示化合物為主要成分的產(chǎn)物； (2)將步驟(1)的產(chǎn)物在強(qiáng)堿的作用下進(jìn)行消旋化反應(yīng)。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)在無溶劑或溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為水和/或有機(jī)溶劑；和/或，所述的強(qiáng)堿為無機(jī)強(qiáng)堿、堿金屬和堿土金屬中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、芳香烴類溶劑和鹵代烴類溶劑中的一種或多種；所述的無機(jī)強(qiáng)堿為MOH、ROM和MNH2中的一種或多種，M為堿金屬離子或堿土金屬離子，R為C1~C4的烷基；所述的堿金屬為鋰、鈉或鉀；所述的堿土金屬為鈣； 和/或，所述的堿金屬離子為鋰離子、鈉離子或鉀離子； 和/或，所述的堿土金屬離子為鈣離子； 和/或，所述的強(qiáng)堿的質(zhì)量為0.05%~1%，所述的百分比是指強(qiáng)堿的質(zhì)量占如式IVb所示的化合物質(zhì)量的百分比； 和/或，所述的溶劑的與如式I所示的化合物的體積質(zhì)量比為O~50mL/g ； 和/或，所述的反應(yīng)的溫度為10~30°C。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104163821SQ201410120316
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】韋元, 曹慶華 申請(qǐng)人:江蘇永達(dá)藥業(yè)有限公司, 嘉善均衡醫(yī)藥科技有限公司