一種氨肽酶n抑制劑及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氨肽酶N抑制劑，化學名稱為：2-((S)-3-(3-((S)-2-氨基-3-苯丙基)脲)-2,6-二氧哌啶-1-基)-N-羥基乙酰胺鹽酸鹽，具有結構式(Ⅰ)的化合物：還公開了該化合物的制備方法和在抗腫瘤藥物制備中的應用。本發(fā)明所得到的氨肽酶N抑制劑，在空間上與氨肽酶N的活性位點相匹配，因此在體內外抗腫瘤活性評價中都顯示出較強的抗腫瘤活性。
【專利說明】一種氨肽酶N抑制劑及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氨肽酶N抑制劑的制備方法及在抗腫瘤方面的醫(yī)藥用途，屬于化學【技術領域】。
【背景技術】
[0002]氨肽酶N(APN，⑶13)通常是指人丙氨酰氨肽酶(EC3.4.11.2)，是一種鋅離子依賴性的水解蛋白酶，屬于金屬蛋白酶Ml家族，以同源二聚體的形式存在于細胞膜上，與細胞表面抗原CD13是同一種物質；氨肽酶N在多種組織的多種細胞表面都有表達，尤其是在小腸的腸上皮細胞和腎近曲小管的上皮細胞中最為豐富，在肝臟、胎盤和子宮中也有表達。氨肽酶N能從肽、酰胺或芳酰胺上水解釋放N端的中性氨基酸或堿性氨基酸(Ala>Phe>Tyr>Leu>Arg>Thr>Trp)，作用的天然底物包括:血管作用肽，神經(jīng)肽激素，細胞因子和免疫調節(jié)劑等。研究證明，氨肽酶N在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉移、腫瘤血管生成、免疫功能調節(jié)以及病毒感染中發(fā)揮重要的作用。
[0003]I) APN在腫瘤細胞表面高度表達，能夠降解細胞外基質，并作為一個新型信號轉導分子參與腫瘤新血管的生成，從而促進腫瘤細胞浸潤與轉移(Bauvois, B.et al.Med ResRev.，2006，26(1):88; Zhang, X.et al.Curr.Med.Chem., 2008, 15 (27): 2850.) ? 2) APN 參與T淋巴細胞依賴的炎癥反應，能夠表達于抗原遞呈細胞表面，降解免疫活性物質(如白介素-8);還降低了 T細胞對其抗原的識別能力，同時消弱了巨噬細胞和NK細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，使機體免疫力下降。3)APN通過降解能夠使HIV輔助受體CCR5脫敏的趨化因子Fmlp，從而降低細胞的天然免疫功能，并使CCR5增敏，促進HIV病毒進入宿主細胞(Shen ff.et al.Blood, 2000, 96 (8), 2887; Shipp MA, et al.Blood, 1993, 82(4), 1052.)04)APN作為人冠狀病毒HC0V-229E和傳染性胃腸炎病毒(TGEV)表面的受體，在上呼吸道感染(如:SARS)和急性腸 炎中扮演重要角色。(Delmas,B.et al.Nature, 1992，357，417; Yeager, CL.et al.Nature, 1992，420.)。5) APN能夠降解血管緊張素，參與機體血壓的調節(jié)(Mitsui, T.et al.Biol.Pharm.Bull., 2004, 27 (6):768.)。
[0004]Bestatin,商品名為烏苯美司，是一個具有β _氨基酸結構的類二肽化合物,是目前唯一一個上市的作為免疫增強劑用于白血病治療的APN抑制劑，由于是從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌(Streptomyces olivorecticuli)的培養(yǎng)液中分離得到,來源有限。因此,利用化學合成手段來獲得具有抗腫瘤活性的小分子APN抑制劑具有重要的意義。
[0005]專利(CN200910020656.9)中報道了 α -氨基酰環(huán)酰亞胺類肽金屬蛋白酶抑制劑及其應用，其中化合物13f具有較強的體內外抗腫瘤活性，但化合物13f結構中含有易被體內蛋白酶降解的肽鍵，體內代謝穩(wěn)定性較差?；衔?3f的化學結構式如下:
[0006]
【權利要求】
1.一種氨肽酶N抑制劑，化學名稱為:2-((S)-3-(3-((S)-2-氨基-3-苯丙基)脲)-2，6-二氧哌啶-1-基)-N-羥基乙酰胺鹽酸鹽，具有結構式(I )的化合物:
2.權利要求1所述的一種氨肽酶N抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:1)以Boc保護L-谷胺酰胺(I)為起始原料，經(jīng)環(huán)合、親核取代、脫Boc保護得中間體(4)，中間體(4)在三光氣作用下制備得到中間體異氰酸酯(5)，合成路線為:
3.權利要求1所述的氨肽酶N抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述的氨肽酶N抑制劑在制備抗卵巢癌和乳腺癌的藥物中的應用?！?br> 【文檔編號】C07D211/88GK103848778SQ201410123847
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年3月28日 優(yōu)先權日:2014年3月28日
【發(fā)明者】張曉攀, 馬文泉, 徐文方, 劉剛 申請人:濰坊高新生物園發(fā)展有限公司