一種16-(2’-羥基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種16-(2’-羥基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途。它們以偽甾體皂甙元為原料在金屬催化劑的催化下，雙氧水氧化反應(yīng)得到。并且通過此類化合物可以方便地合成工業(yè)上廣泛應(yīng)用的16-脫氫孕甾酮醇乙酸酯化合物。整個合成方法原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作步驟簡短，總收率高。本發(fā)明從根本上提高了甾體皂甙元的利用度，并且解決了原有生產(chǎn)技術(shù)中存在的金屬鉻化合物的環(huán)境污染問題，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物、合成方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途。它們從偽留體皂甙元的金屬催化劑催化的雙氧水氧化反應(yīng)得到。通過此類化合物可以方便地合成工業(yè)上廣泛應(yīng)用的16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物。整個合成方法原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作步驟簡短，總收率高。
技術(shù)背景
[0002]16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物及其類似物是留體激素類藥物的重要合成中間體，它們的年生產(chǎn)量在兩千噸左右。
[0003]目前生產(chǎn)的16-脫氫孕甾酮醇乙酸酯技術(shù)仍舊采用為美國化學(xué)家Marker在上世紀四十年代發(fā)明的甾體皂甙元降解方法(Marker:J.Am.Chem.Soc.1940,623350 ;1941，63774 ; 1947，692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加壓，高溫(200°C以上)裂解留體皂甙元成為相應(yīng)的假留體皂甙元，再經(jīng)鉻酐氧化和消除反應(yīng)給出相應(yīng)的16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物。此技術(shù)雖然經(jīng)過多次改良，但始終使用鉻酐作為氧化降解過程中的氧化劑，從而使生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染問題和原料浪費問題并未得到真正解決。針對這些問題，田偉生等人從1991年以來開展了對留體皂甙元資源合理利用的系統(tǒng)性研究。研究發(fā)現(xiàn):在金屬催化劑和酸的存在下，用雙氧水代替鉻酐可以制造16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物及其類似物(中國專利 96116304.6,00127974.2，01113196.9,03141641.1)。此研究解決了鉻酐的環(huán)境問題，但是在放大規(guī)模試驗中發(fā)現(xiàn)存在一些如反應(yīng)收率不穩(wěn)定、反應(yīng)過程不易控制等缺點。本發(fā)明是田偉生等人之前發(fā)明的延續(xù)，本發(fā)明進一步針對放大規(guī)模試驗中發(fā)現(xiàn)的問題，采用了首先從假留體皂甙元高效合成16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物，然后通過后者的消除反應(yīng)以高收率給出16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物。新方法反應(yīng)過程容易控制，反應(yīng)收率穩(wěn)定，更加適合工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明解決的技術(shù)方案是提供一類16_(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物。
[0005]本發(fā)明解決的另一個技術(shù)方案是提供合成上述化合物的方法。
[0006]本發(fā)明還提供上述化合物的用途，可以用于合成一類16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物。
[0007]本發(fā)明所述的化合物結(jié)構(gòu)如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕留酮醇化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式:
2.如權(quán)利要求1所述的16-(2’-羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物，其特征是所述的化合物為當(dāng)
3.一種如權(quán)利要求1所述的16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物的合成方法，其特征是通過如下步驟獲得: 在有機溶劑中，化合物2與金屬催化劑、雙氧水在室溫至回流溫度下反應(yīng)I~24小時，得到化合物I ;化合物2與金屬催化劑、雙氧水的摩爾比是1:0.0005~0.1:1~5 ;所述的有機溶劑為乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或Cl~C5的單醇；所述的金屬催化劑為鎢酸酐、鎢酸鹽、釩酸、釩酸鹽、乙酰丙酮釩、鑰酸酐、鑰酸鹽、磷鑰酸鹽、雜多酸或雜多酸鹽； 上述反應(yīng)中，化合物1和2的結(jié)構(gòu)為:
4.一種如權(quán)利要求1所述的16-(2’ -羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物用于合成如下結(jié)構(gòu)式的16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物3:
5.如權(quán)利要求4所述的16-(2’-羥基-4’ -甲基-5’ -乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物的用途，其特征是通過以下步驟16-脫氫孕留酮醇乙酸酯化合物:在無水有機溶劑中，化合物I與堿在室溫至回流溫度下反應(yīng)I~15小時，得到化合物.3 ;化合物I與堿的摩爾比是1:0.5~3 ;所述的無水有機溶劑為無水環(huán)己烷、無水乙酸乙酯、無水四氫呋喃、無水甲基四氫呋喃、無水苯、無水甲苯或無水二甲苯；所述的堿為一價金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，O] 十一 -7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡唆、聯(lián)二吡唆、二甲基吡唆、三甲基吡唳或具有Cl~ClO烴基的伯胺、仲胺或叔胺；上述反應(yīng)中，化合物I和3的結(jié)構(gòu)為:
【文檔編號】C07J7/00GK103864873SQ201410131436
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月2日
【發(fā)明者】田偉生, 汪昀, 田海龍 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所