6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。該6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，包括以下步驟：2-氨基-5-氯吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在50-110℃反應(yīng)2-10小時制得（E）-N'-(5-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒；在溶劑中，（E）-N'-(5-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒與溴乙腈在堿作用下于50-150℃反應(yīng)5-35小時，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶后得純品。本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【專利說明】6-氯咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
[0001](一)【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。
[0002](二)【背景技術(shù)】
6-氯-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲腈是一種重要的藥物中間體，現(xiàn)有的6-氯-咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲腈制備過程中，反應(yīng)激烈，操作繁瑣，產(chǎn)品中雜質(zhì)含量高，產(chǎn)量僅為40%左右，上述問題需要改進。
[0003](三)
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶-3-甲腈的合成方法，該合成方法操作簡單、產(chǎn)率高，適用于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
一種6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特殊之處在于:包括以下步驟:
(1)制備(E)-N’- (5-氣吡啶_2_基)-N, N- 二甲基甲脈:2_氛基_5_氣吡啶和N, N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(簡稱DMF-DMA)在50-110°C反應(yīng)2-10小時制得(E)-N’-(5-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒；
(2)制備廣品:在溶劑中，(E)-N'-(5-氯吡卩定-2-基)_N, N- 二甲基甲脈與溴乙臆在喊作用下于50-150°C反應(yīng)5-35小時，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[1，2_a]吡唳-3-甲臆粗廣品，粗廣品溶劑重結(jié)晶后得純品。
[0005]本發(fā)明的6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(1)中，2_氨基-5-氯吡啶:N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的重量比=1:2.8-3.5，步驟(2)中，2-氨基-5-氯吡啶:溶劑的重量比為1:5.9-7.3。
[0006]本發(fā)明的6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(2)中，溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺(簡稱DMF)、四氫呋喃、乙腈或N，N- 二甲基乙酰氨(簡稱DMA)中的任意一種物質(zhì)。
[0007]本發(fā)明的6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(2)中，原料用量為:2_氛基-5-氣吡卩定:漠乙臆:喊的摩爾比為I:1.5-2.0:1.5-2.0。
[0008]本發(fā)明的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(2)中，堿是碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化鈉和碳酸氫鉀中的一種。
[0009]本發(fā)明的6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(2)中，重結(jié)晶溶劑分別為無水乙醇和乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，其中乙酸乙酯:正己烷的體積比為1:2。
[0010]本發(fā)明的6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈的合成方法，步驟(2)中，用無水硫酸鈉干燥。
[0011]本發(fā)明的有益效果:采用本發(fā)明制備6-氯咪唑并[l，2_a]吡啶_3_甲腈，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。 [0012](四)【具體實施方式】 實施例1:在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(3.86g，30mmol)和DMF_DMA( 12mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-110°C，4h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，轉(zhuǎn)移至IOOmL燒瓶中，不需進一步處理，直接加入30mLDMF、3.78g碳酸氫鈉和5.40g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為130-140°C，15h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得3.85g淡黃色固體，產(chǎn)率 72.2%,熔點 180.2-183.(TC。
[0013]實施例2:
在50mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(3.86g，30mmol)和DMF-DMA (15mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50-55°C，3h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，轉(zhuǎn)移至IOOmL燒瓶中，不需進一步處理，直接加入30mLDMA、5.1Og碳酸氫鉀和6.12g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50-55°C，18h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得3.60g淡黃色固體，產(chǎn)率 67.5%,熔點 180.5-183.(TC。
[0014]實施例3:
在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.6g，300mmol)和DMF-DMA(120mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-110°C，4h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入250mLDMF、37.8g碳酸氫鈉和54.0g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為105-110°C，16h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL 7jC，萃取，水相用乙酸乙酯(2X 300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得35.6g淡黃色固體，產(chǎn)率 66.8%,熔點 180.0 ~183.5°C。
[0015]實施例4:
在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.6g，300mmol)和DMF-DMA(120mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70-80°C，4h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入250mLDMA、51.0g碳酸氫鉀和61.2g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為75-85°C，20h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯(2X300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得33.8g淡黃色固體，產(chǎn)率63.4%，熔點 179.8 ~183.00C0
[0016]實施例5:
在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.6g，300mmol)和DMF-DMA(120mL),加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90-100°C，3.5h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入300mL四氫呋喃、20.4g氫氧化鈉和61.2g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-65°C，25h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL 7K，萃取，水相用乙酸乙酯(2 X 300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得30.Sg淡黃色固體，產(chǎn)率 57.8%，熔點 179.5-182.(TC。
[0017]實施例6:
在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.6g，300mmol)和DMF-DMA(120mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為105-110°C，3.5h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入300mL乙腈、48.6g三乙胺和57.6g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng),反應(yīng)溫度為70-80°C，25h后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至大燒杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯(2X 300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別重結(jié)晶后得25.6g淡黃色固體，產(chǎn)率48.0%,熔點 179.5 ~182.2°C。
[0018]實施例7:
添加DMF-DMA (13mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為105-110°C，2h后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA， 不需進一步處理，直接加入24mLDMF、5.04g碳酸氫鈉和7.2g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為150°C，5h后結(jié)束反應(yīng)，重結(jié)晶后得3.72g淡黃色固體，產(chǎn)率69.8%，熔點180.2~183.(TC，其他與實施例1相同。
[0019]實施例8:
添加DMF-DMA (14mL)，加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為100-105 °C，IOh后反應(yīng)結(jié)束；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入25mLDMF、3.78g碳酸氫鈉和5.40g溴乙腈加熱攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為145°C，35h后結(jié)束反應(yīng)，重結(jié)晶后得3.74g淡黃色固體，產(chǎn)率70.2%，熔點180~183°C，其他與實施例1相同。
【權(quán)利要求】
1.一種6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)制備(E)-N’- (5-氣吡卩定_2_基)-N, N- 二甲基甲脈:2_氛基_5_氣吡卩定和N, N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛在50-110°C反應(yīng)2-10小時制得(E)-N’-(5-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒； (2)制備廣品:在溶劑中，(E)-N’-(5-氯吡卩定-2-基)_N, N- 二甲基甲脈與溴乙臆在喊作用下于50-150°C反應(yīng)5-35小時，然后經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[1，2_a]吡唳-3-甲臆粗廣品，粗廣品溶劑重結(jié)晶后得純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(1)中，2-氨基-5-氯吡啶:N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛的重量比=1:2.8-3.5，步驟(2)中，2-氨基-5-氯吡啶:溶劑的重量比為1:5.9-7.3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或N，N-二甲基乙酰氨中的任意一種物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，原料用量為:2_氨基-5-氯吡啶:溴乙腈:堿的摩爾比為1:1.5-2.0:1.5_2.0 ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，堿是碳酸氫鈉、三乙胺、氫氧化鈉和碳酸氫鉀中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，重結(jié)晶溶劑分別為無水乙醇和乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，其中乙酸乙酯:正己烷的體積比為1:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_3_甲腈的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，用無水硫酸鈉干燥。
【文檔編號】C07D471/04GK103896941SQ201410131661
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】李鑫, 樊紅莉, 曹驚濤, 來新勝 申請人:定陶縣友幫化工有限公司