一種改進(jìn)的地塞米松磷酸鈉中間體制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的地塞米松磷酸鈉中間體制備方法，包括以下步驟：（a）在四氫呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯為原料，在-35℃～-45℃下反應(yīng)獲得地塞米松磷酸酯；（b）加入純化水終止反應(yīng)后水析，再加入碳酸氫鈉成鹽；（c）過濾，30℃～45℃減壓濃縮至濾液中無四氫呋喃；（d）加入有機(jī)溶劑萃取；（e）過濾，30℃～45℃減壓濃縮至濾液中無有機(jī)溶劑，加酸酸化，攪拌6～8h，過濾，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯。本發(fā)明提供的方法提高原料的使用率、產(chǎn)品的純度和收率，從而降低生產(chǎn)成本，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
【專利說明】一種改進(jìn)的地塞米松磷酸鈉中間體制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的地塞米松磷酸鈉中間體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]地塞米松憐酸鈉(Dexamethasonesodium phosphate)的化學(xué)名為:16a_ 甲基-11，17a, 21-三羥基-9a-氟孕留-1, 4- 二烯-3，20- 二酮-21-磷酸酯二鈉鹽，分子式為C22H28F08PNa2，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I )所示。
[0003]地塞米松磷酸鈉是腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的一種，具有更強(qiáng)的抗炎、抗毒素、抗休克作用，且無留鈉、排鉀作用，是搶救垂危病人不可缺少的急救藥品，在七十年代曾被譽(yù)為“皮質(zhì)激素藥物之王”。其原料可以制成臨床注射用針劑和口服片劑以及外用制劑。
[0004]地塞米松磷酸鈉結(jié)構(gòu)式:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種改進(jìn)的地塞米松磷酸鈉中間體制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (a)、在四氫呋喃中，以地塞米松和焦磷酰氯為原料，在_35°C~_45°C下反應(yīng)獲得地塞米松磷酸酯； (b)、加入純化水終止反應(yīng)后，水析，再加入碳酸氫鈉成鹽； (C)、過濾，30°C~45°C減壓濃縮至濾液中無四氫呋喃； (d)、加入有機(jī)溶劑萃取，分層，水層加入活性炭脫色； (e)、過濾，30°C~45°C減壓濃縮至濾液中無有機(jī)溶劑，加酸酸化，攪拌6~8h，過濾，真空干燥，得到地塞米松磷酸酯。
2.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所述焦磷酰氯與所述地塞米松的重量比為0.8:1~2:1。
3.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所述焦磷酰氯的加入溫度為_55°C~_35°C。
4.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所述四氫呋喃與所述地塞米松的體積重量比為10:1~15:1。
5.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所述反應(yīng)的時間為0.5h~3h。
6.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述加入純化水的溫度為_20°C~-45°C。
7.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述純化水與所述步驟(a)中所述地塞米松的體積重量比為1:1~10:1。
8.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述水析的溫度為0°C~5°C。
9.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述水析所需水與所述步驟(a)中所述地塞米松的體積重量比為29:1~40:1。
10.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述碳酸氫鈉與所述步驟(a)中所述地塞米松的重量比為4:1~7:1。
11.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述成鹽的溫度為5°C~10°C。
12.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述成鹽的時間為1h~3h。
13.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟Cd)中，所述有機(jī)溶劑包括:甲苯、二氯甲烷、乙醚、醋酸乙酯。
14.如權(quán)利要求13所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟Cd)中，所述有機(jī)溶劑為醋酸乙酯。
15.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，步驟(d)中，所述有機(jī)溶劑與所述步驟(a)中所述地塞米松的體積重量比是9:1~15:1。
16.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟Cd)中，所述萃取的溫度為10°C~20°C。
17.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(d)中，所述萃取的次數(shù)為2次~3次。
18.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(e)中，所述酸為濃鹽酸。
19.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟Ce)中，所述酸與所述步驟(a)中所述地塞米松的體積 重量比為7:1~8:1。
20.如權(quán)利要求1所述的地塞米松磷酸鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟Ce)中，所述酸化的溫度為10°C~20°C。
【文檔編號】C07J5/00GK103936809SQ201410133362
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】袁文龍, 卿文彬, 吳慶安, 周秋火 申請人:上海新華聯(lián)制藥有限公司