瑞舒伐他汀中間體及其制備方法
【專利摘要】瑞舒伐他汀中間體及其制備方法，屬于藥物有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明包括新穎的瑞舒伐他汀中間體化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ，并且包括了瑞舒伐他汀中間體化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的制備方法及利用這些化合物制備4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲黃酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的方法。本發(fā)明的有益效果：（1）反應(yīng)步驟短，一共只有5步；（2）總收率高，合計(jì)54.7%，成本較低；（3）反應(yīng)條件溫和，不涉及到高溫和深冷反應(yīng)，原料來源非常便利，也不涉及到高毒類，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】瑞舒伐他汀中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及瑞舒伐他汀中間體及其制備方法。【背景技術(shù)】
[0002]瑞舒伐他汀是英國阿斯利康源發(fā)的藥物，該藥物是一種新型的HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由于它具有高效低毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，倍受人們的青睞，因此該藥物前景極其廣闊。
[0003]US5260440公開了瑞舒伐他汀中間體(4_ (4_氟苯基)_6_異丙基_2_ [ (N-甲基-N-甲黃酰)氨基]嘧啶-5-甲醛)的制備方法，其合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種瑞舒伐他汀中間體化合物II，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
2.如權(quán)利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物II的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟:以化合物I為底物，經(jīng)過縮醛保護(hù)得到化合物II，其制備路線如下:
3.一種瑞舒伐他汀中間體化合物III，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
4.如權(quán)利要求3所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物III的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟:以化合物I為底物，經(jīng)過縮醛保護(hù)得到化合物II ;化合物II與尿素、對氟苯甲醛縮合得到化合物III ;其制備路線如下
5.一種瑞舒伐他汀中間體化合物IV，其結(jié)構(gòu)式如下所示:
6.如權(quán)利要求5所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物IV的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟:以化合物I為底物，經(jīng)過縮醛保護(hù)得到化合物II ;化合物II與尿素、對氟苯甲醛縮合得到化合物III;化合物III氧化得到化合物IV ;其制備路線如下:
7.—種瑞舒伐他汀中間體化合物V，其結(jié)構(gòu)式如下所示:

8.如權(quán)利要求7所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物V的制備方法，其特征在包括以下工藝步驟:以化合物I為底物，經(jīng)過縮醛保護(hù)得到化合物II ;化合物II與尿素、對氟苯甲醛縮合得到化合物III;化合物III氧化得到化合物IV ;化合物IV取代得到化合物V ;其制備路線如下:
9.一種瑞舒伐他汀中間體化合物VI的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟: O以化合物I為底物，經(jīng)過縮醛保護(hù)得到化合物II ； 2)化合物II與尿素、對氟苯甲醛縮合得到化合物III； 3)化合物III氧化得到化合物IV； 4)化合物IV取代得到化合物V； 5)化合物V脫保護(hù)得到化合物VI； 其制備路線如下:
10.如權(quán)利要求9所述的一種瑞舒伐他汀中間體化合物VI的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟: .1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下將化合物I溶解至甲苯中，并滴加含有1%氯化氫的甲醇溶液，緩慢升溫至40~50V，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，調(diào)節(jié)pH為中性，減壓濃縮，得到化合物II，所述的化合物I和甲醇的投料重量比為2.3~2.4:1 ; 2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物II和對氟苯甲醛加入至環(huán)己烷中溶解，再加入三乙胺，加熱至70~80°C，充分反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干，加入甲醇溶解，然后加入尿素和氯化亞銅，升溫至60~70°C，充分反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到化合物III，所述的化合物II和對氟苯甲醛、化合物II和三乙胺、化合物II和尿素、化合物II和氯化亞銅的投料重量比分別為1.2~1.3:.1,320 ~330:1、2.0 ~2.2:1,380 ~390:1 ; 3)將化合物III溶解至三氯甲烷中，加入碳酸鉀和氯化亞銅，在O~10°C下，滴加雙氧水，室溫下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，再加入亞硫酸鈉后攪拌，靜置分層，分取有機(jī)層，有機(jī)層在真空下減壓濃縮至干，加入甲醇，加熱溶解，濾液降溫，抽濾，真空減壓烘干，得到化合物IV，所述的化合物III和碳酸鉀、化合物III和氯化亞銅、化合物III和雙氧水、化合物III和亞硫酸鈉的投料重量比分別為 24 ~25:1,670 ~680:1,3.4 ~3.6:1,20 ~22:1 ; 4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物IV、碳酸鉀和對甲苯磺酰氯加入至乙酸丁酯，升溫到50~550C，充分反應(yīng)后，再加入N-甲基甲磺酰胺，升溫到120~130°C，充分反應(yīng)后，降溫到室溫，加水溶解，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，加入乙醇，冷卻，析出固體，抽濾、烘干，得到化合物V，所述的化合物IV和碳酸鉀、化合物IV和對甲苯磺酰氯、化合物IV和N-甲基甲磺酰胺的投料重量比分別為1.1~1.3:1U.3~1.5:1,2.2~2.4:1 ; 5)在室溫下，將化合物V、鹽酸和丙酮混合，加熱到45~55°C，充分反應(yīng)后，減壓濃縮至干，加入二氯甲烷和水溶解，分層，取有機(jī)層脫溶至干，加入乙酸乙酯溶解，降溫，得到化合物VI，所述的化合物V和鹽酸、化合物V和丙酮投料重量比分別為2.0~2.3:1,0.2~.0.4:1。
【文檔編號】C07D239/42GK103951552SQ201410143463
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月11日
【發(fā)明者】梅光耀, 方真榮, 張智岳, 洪華斌, 顏劍波, 孟校威 申請人:浙江宏元藥業(yè)有限公司