作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應用。作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物的結構式分別如式I和II所示，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、氨基酸基及上述基團的取代衍生物，取代衍生物的取代基為烷基、環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、氨基酸基。本發(fā)明的甲酰胺和異腈類化合物是以胺為原料分別通過酰化、脫水等方式制備得到。這些甲酰胺和異腈類化合物及其藥學上可接受的鹽可用于制備抗流感藥物，其活性遠遠高于現(xiàn)有的抗流感藥物金剛烷胺且有望克服現(xiàn)有化合物的產(chǎn)生的耐藥性。
【專利說明】作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應用。
【背景技術】
[0002]流行性感冒(以下簡稱流感)是一種由流感病毒引發(fā)嚴重危害人類社會的急性呼吸道傳染病。流感病毒能夠造成人，狗、馬、豬及禽類等各類生物產(chǎn)生流感。最為嚴重1918年的西班牙流感HlNl奪去了 2000多萬人的生命。此后季節(jié)性流感H3N2不斷在人類社會爆發(fā)，僅美國每年造成3.6萬人死亡，20萬人住院，花費超過100億美元。1997年在香港首次發(fā)現(xiàn)的H5N1亞型禽流感能夠直接感染人類。2013年，全球報告了人感染高致病性H5N1禽流感622例，2013年，我國又首次發(fā)現(xiàn)了 H7N9型禽流感病例，雖然到2013年5月I日，確診病例只有127例，但2013年我國家禽業(yè)全行業(yè)因為禽流感原因受到的損失高達千億。
[0003]目前臨床上治療流感的藥物分別是1976年上市的金剛烷胺(Amantadine)和1994年上市的金剛乙胺(rimantadine);它們的病毒革巴標是M2離子通道蛋白。(Erik De Clercq.Nat RevDrug Discov.2006，5 (12): 1015-25)。金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強4~6倍。這兩個藥物的主要優(yōu)點是結構簡單，合成方便，口服生物利用度高，因此使用起來價格低廉，早期廣泛使用，明顯減輕甲型流感的癥狀。
[0004]根據(jù)金剛烷胺和金剛乙胺的結構，所有的報道已知的針對離子通道靶點的抗病毒抑制劑均為胺類化合物。金剛烷胺類藥物的活性基團胺基也帶來了它的一種副作用，口服吸收后通過血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。盡管從這兩個單一骨架的藥物上市至今已過去了幾十年，但并沒有任何新型結構的藥物出現(xiàn)，研究中的藥物絕大部分抑制劑仍以金剛烷作為骨架，因此急需尋找新型結構的抑制劑。本發(fā)明研發(fā)出新型的抗流感病毒小分子，為解決部分上述的缺點提供了一種方案。改造后的抗病毒小分子避免了堿性基團胺基，調(diào)整為甲酰胺基團和異腈，這些功能基團都能一定程度避免以上神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。
[0005]異腈(Isocyanide)也稱作肺(Carbylamine),此類有機化合物的通式為R-N = C。碳-氮以三鍵連接，氮原子上有部分正電荷，碳原子帶部分負電荷。目前研究異腈的側重點在于將異腈作為原料參與多組分反應，列如Passerini反應、Ugi反應等。對于異腈的抗病毒活性研究沒有文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類和異腈類化合物及其制備與應用。
[0007]本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn):
[0008]一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類化合物，其結構如式I所示:
[0009]
【權利要求】
1.一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類化合物，其特征在于:其結構如式I所示:
2.根據(jù)權利要求1所述的甲酰胺類化合物，其特征在于:所述的烷基為C1-C8烷基；所述的環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基；所述的芳香基為碳環(huán)芳烴；所述的雜芳基為含有一個或者多個選自雜原子作為環(huán)原子的芳基；所述的氨基酸基為氨基酸除去氨基的骨架。
3.—種權利要求1或2所述的甲酰胺類化合物藥學上可接受的鹽。
4.一種作為甲型流感病毒抑制劑的異腈類化合物，其特征在于:其結構如式II所示: R-NC 式II 其中，R與權利要求1或2中的R相同。
5.一種權利要求4所述的異腈類化合物藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1或2所述的甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于為方法1、2或3; 其中，方法I包括如下步驟:氨基酸類胺溶解于乙腈，加入過量的甲酸銨，加熱至60-900C，攪拌回流8-24h，反應液加入有機溶劑萃取，干燥，過濾，除溶劑得到甲酰胺類化合物； 方法2包括如下步驟:胺溶解于過量的甲酸甲酯中，加入三乙胺，攪拌5-25小時，反應液用有機溶劑萃取，干燥，過濾，蒸除溶劑得到甲酰胺類化合物； 方法3包括如下步驟:乙酸酐和甲酸混合，攪拌5-60min，加入到二氯甲烷溶解的胺中，攪拌4-8h，反應液用碳酸氫鈉中和至中性后，加入有機溶劑萃取，干燥，過濾，蒸除溶劑得到甲酰胺類化合物。
7.權利要求4所述的異腈類化合物的制備方法，其特征在于為方法4或5; 其中，方法4包括如下步驟:將權利要求1或2所述的甲酰胺類化合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴的條件下加入三氯氧磷，反應完全后往反應液中加入有機溶劑萃取，干燥，過濾，蒸除溶劑得到異腈類化合物； 方法5包括如下步驟:向氫氧化鈉里滴加水使其溶解，另將胺、氯仿、芳基三乙基氯化銨以及二氯甲烷混合，后將混合液逐滴滴加于氫氧化鈉溶液中回流反應10-15h ;反應后用冰水洗，水層用二氯甲烷萃取，干燥過濾旋蒸得到異腈類化合物。
8.權利要求1或2所述的甲酰胺類化合物、權利要求4所述的異腈類化合物或權利要求3或5所述的鹽在制備抗流感藥物中的應用。
9.一種用于預防和/或治療流感的藥物，其特征在于:包含權利要求1或2所述的甲酰胺類化合物、權利要求4所述的異腈類化合物或權利要求3或5所述的鹽。
10.根據(jù)權利要求9所述的用于預防和/或治療流感的藥物，其特征在于:還包含權利要求I或2所述的甲酰胺類化合物或權利要求4所述的異腈類化合物藥學上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】C07C255/46GK103922966SQ201410147716
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月14日 優(yōu)先權日:2014年4月14日
【發(fā)明者】王巍, 吳叔文, 何思, 黃靖, 周海兵, 舒紅兵, 田波 申請人:武漢大學