亞貢二萜酸化合物的制備方法及其方法所得化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了亞貢二萜酸化合物的制備方法及其方法所得化合物，亞貢二萜酸由化合物與?；噭┓磻?yīng)，并經(jīng)一系列氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)制得。本發(fā)明提供的方法制備得到亞貢二萜酸化合物及其中間體化合物，其中化合物A在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)α‐-葡萄糖苷酶有很好的抑制活性，其活性強(qiáng)度與糖尿病治療藥物拜糖蘋相當(dāng)，可在制備抗糖尿病藥物中應(yīng)用。
【專利說明】亞貢二萜酸化合物的制備方法及其方法所得化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及亞貢二萜酸類化合物(及其藥學(xué)可接受的鹽)的化學(xué)制備及其方法所得化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]亞貢(Smallanthussonchifolitus(Proepp.&Endl.)H.Robinson,曾用名Polymnia sonchifolia),菊科(Asteraceae),管狀花亞科(Heliantheae)植物,原生于海拔880-3500米的安第斯山脈，從委內(nèi)瑞拉眼神至阿根廷東北部。亞貢種植現(xiàn)已遍布其它各洲，原先在美國的幾個(gè)州小范圍種植，后在新西蘭作為一種特殊的蔬菜在超市出售，20世紀(jì)80年代亞貢從新西蘭引種到了亞洲的日本，進(jìn)而引種到意大利、德國、法國、捷克、韓國、巴西、俄羅斯等國，近期被引種到我國，在臺(tái)灣、云南、海南、湖南、遼寧等地已引種成功。
[0003]亞貢果實(shí)香甜脆爽，可作為水果食用，其地下果實(shí)部分含有大量多酚，果寡糖和纖維素類成分，民間發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化、防衰老、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、防止便秘等功能。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，亞貢果實(shí)中的碳水化合物不為人體吸收，屬低熱量食品，因此很適合減肥者食用。亞貢(Smallanthus sochifolius)葉可以加工成茶飲用，有降低血壓、抗糖尿病的功效。
[0004]雖然上世紀(jì)70年代以來，人們對(duì)Smallanthus屬植物的化學(xué)成分開展了一系列研究，到目前為止，已經(jīng)從中獲得了 100多種結(jié)構(gòu)各異的化學(xué)成分，包括各種類新的單萜、倍半萜、二萜，以及苯乙酮衍生物。但是迄今為止，鮮有關(guān)于亞貢中抗糖尿病活性成分的確切報(bào)道。CN101225042專利曾經(jīng)報(bào)道過從亞貢中提取的四個(gè)二萜酸類化合物，及其提取方法和結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)。但是尚無有關(guān)這四個(gè)化合物的合成方法的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供亞貢二萜酸的化學(xué)制備方法，及其方法所得化合物。
[0006]一種亞貢二萜酸化合物的制備方法，通過如下步驟得到:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種亞貢二萜酸化合物的制備方法，其特征在于，通過如下步驟得到:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟①中: 所述的酰化試劑選自醋酐或乙酰氯； 所用堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿； 其中無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉中的一種或多種； 有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、2，6-二甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種； 反應(yīng)溶劑選自吡唆、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈、醋酐、甲基四氫呋喃中的一種或多種； 反應(yīng)溫度為0°C -180°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式(XIII)化合物與?；噭┑哪柋壤秊?:1~1:10 ; 步驟②中: 所述氧化劑選自高碘酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、過硫酸氫鉀中的一種或多種； 反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種； 反應(yīng)溫度為0°C~50°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式(XII)化合物與氧化劑的摩爾比例為1:1~1:10 ; 步驟③中: 所述氧化劑選自高碘酸、 間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、過硫酸氫鉀中的一種或多種； 反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑和/或水，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種； 反應(yīng)溫度為0°C~50°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式(XI)化合物與氧化劑的摩爾比例為1:1~1:10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟⑩中:所述堿為無機(jī)堿，所述無機(jī)堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種； 所用溶劑為有機(jī)溶劑和/或水，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種； 所用溫度為O度至100攝氏度； 式(II)化合物與堿的比例為1:1~1:10。
4.權(quán)利要求1或2或3所述方法制備得到的通式為(I)的亞貢二萜酸。
5.一種由權(quán)利要求4所述亞貢二萜酸制成的、在藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的亞貢二萜酸鹽，其特征在于所述亞貢二萜酸鹽為無機(jī)堿鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的亞貢二萜酸鹽，其特征在于所述無機(jī)堿鹽為鈉鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑨中: 所述堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿； 其中無機(jī)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種； 有機(jī)堿選自氫化鈉、正丁基鋰、2- 丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、六甲基雙硅胺鋰，六甲基雙硅胺鈉、六甲基雙硅胺鉀中的一種或多種； 反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基四氫呋喃中的一種或多種； 反應(yīng)溫度在_78°C至回流； 式(III)與式(IV)化合物的摩爾比例在1:1~1:3。
9.權(quán)利要求1或8所述方法制備得到的式(II)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑧中: 氧化劑選自高碘酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、過硫酸氫鉀中的一種或多種； 反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑和/或水，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種； 反應(yīng)的溫度為(TC~50°C ； 所述式(V)化合物與氧化劑的摩爾比例為1:1~1:10。
11.權(quán)利要求1或10所述方法制備得到的式(III)化合物。
12.權(quán)利要求1或2所述方法制備得到的式(IV)化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑦中: 所述氧化劑選自高碘酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧乙酸、過硫酸氫鉀中的一種或多種； 反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種； 反應(yīng)的溫度為(TC~50°C ； 所述式(VI)化合物與氧化劑的摩爾比例為1:1~1:10。
14.權(quán)利要求1或13所述方法制備得到的式(V)化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑥中: 所述的?；噭?為醋酐或乙酰氯； 所用堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿； 其中無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉中的一種或多種； 有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、2，6-二甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種；反應(yīng)的溶劑選自吡唆、四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈、醋酐、甲基四氫呋喃中的一種或多種； 反應(yīng)溫度為0°c~50°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式(VII)與?；噭┑哪柋壤秊?:1~1:10。
16.權(quán)利要求1或15所述方法制備得到的式(VI)化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑤中: 所述還原劑選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、二異丁基鋁氫中的一種或多種； 反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃和/或乙醚； 反應(yīng)溫度為零下78度至室溫；反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式(VIII)化合物與還原劑的摩爾比例為1:1~1:10。
18.權(quán)利要求1或17所述方法制備得到的(VII)化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟④中: 堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿； 其中無機(jī)堿選自氫氧化 鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種； 有機(jī)堿選自氫化鈉、正丁基鋰、2-丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、六甲基雙硅胺鋰，六甲基雙硅胺鈉、六甲基雙硅胺鉀中的一種或多種； 反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基四氫呋喃中的一種或多種； 反應(yīng)溫度在零下78攝氏度至回流；反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 所述式⑴化合物與式(IX)化合物的摩爾比例在1:1~1:3。
20.權(quán)利要求1或19所述方法制備得到的式(VIII)化合物。
【文檔編號(hào)】C07D303/16GK103880653SQ201410148590
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】陳玉琦, 董鋒, 曾崢, 吳靚, 武廣龍, 于寶輝 申請(qǐng)人:珍奧集團(tuán)股份有限公司