一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物一種新型的具有抗腫瘤活性的化合物，其對VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗腫瘤藥物的制備。其中肟基與羥基為鄰位，從而使得羥基與肟基形成分子內(nèi)氫鍵，增強(qiáng)化合物與VEGFR-2的親合力及抑制活性，同時羥基的引入能夠改善化合物的水溶性等理化性質(zhì)，提高其類藥性。
【專利說明】一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達(dá)工業(yè)國家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國家面臨著更大的疾病負(fù)擔(dān)?；瘜W(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明解決的問題在于提供一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物及其制備方法，該聯(lián)苯脲化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0005]一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
2.如權(quán)利要求1所述的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基中N原子為5~6元的雜環(huán)中的N原子，叔胺基中碳原子數(shù)為2~5。
3.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其特征在于，所述的雜環(huán)中還包括O原子，N原子與O原子相鄰或相對。
4.如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基中與N原子相連接的為直鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧烷基中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物，其特征在于，所述的叔胺基為二甲氨基，二乙氨基，嗎啉基，哌啶基或哌嗪基。
6.權(quán)利要求1所述的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: O然后通過Suzuki反應(yīng)將3-芐氧基-4-乙?；脚鹚犷l哪醇酯與3，4- 二甲氧基-5-溴苯胺連接得到聯(lián)苯類化合物1-(5’_氨基-2’，3’-二甲氧基-3-節(jié)氧基-[1，I’-聯(lián)苯]-4_基)乙酮； 2)1_(5’-氨基-2’，3’ - 二甲氧基-3-芐氧基-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)乙酮與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)形成異氰酸酯，再與含有叔胺側(cè)鏈的苯胺縮合形成脲類，得到聯(lián)苯脲類化合物； 聯(lián)苯脲化合物中的R1由苯胺中苯環(huán)上的取代基引入，R2由威廉姆森醚化反應(yīng)鏈接到苯胺的苯環(huán)上，％、R2在步驟2)反應(yīng)前引入； 3)在鈀碳催化下將聯(lián)苯脲類化合物用氫氣經(jīng)脫芐反應(yīng)還原為含有酚羥基的聯(lián)苯脲類化合物； 4)將含有酚羥基的聯(lián)苯脲類化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)將乙?；梢阴ｋ炕?，生成含有肟基的聯(lián)苯脲類化合物。
7.權(quán)利要求1所述的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)3-甲氧基-4-羥基苯甲醛在鐵粉的催化作用下，與液溴反應(yīng)得到3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛，再將3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛通過與硫酸羥胺反應(yīng)得到3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲腈； 2)將3-甲氧基-4-羥 基-5-溴苯甲腈用硫酸二甲酯保護(hù)羥基得到3，4-二甲氧基_5_溴苯甲臆； 3)用乙醇-氫氧化鈉二元水解體系將3，4-二甲氧基-5-溴苯甲腈水解得到3，4- 二甲氧基-5-溴苯甲酰胺； 4)通過霍夫曼降解反應(yīng)，在次溴酸鈉溶液中將3，4-二甲氧基-5-溴苯甲酰胺重排得到3，4- 二甲氧基-5-溴苯胺； 5)將間溴苯酚通過乙酰化反應(yīng)得到3-溴乙酰苯酚，在路易斯酸催化下利用Fris重排，將乙酰間溴苯酚重排得到2-乙?；?5-溴苯酚； 6)將2-乙酰基-5-溴苯酚用氯化芐保護(hù)酚羥基得到1-(2-芐氧基-4-溴-苯基)-乙酮； 7)在鈀碳催化下，1-(2-芐氧基-4-溴-苯基)-乙酮與雙(頻哪醇酯)二硼反應(yīng)得到3-芐氧基-4-乙酰基苯硼酸頻哪醇酯，然后通過Suzuki反應(yīng)與3，4-二甲氧基-5-溴苯胺連接得到聯(lián)苯類化合物1-(5’ -氨基-2’ , 3’ - 二甲氧基-3-節(jié)氧基-[1，I’ -聯(lián)苯]-4_基)乙酮； 8)1_(5’-氨基-2’，3’ - 二甲氧基-3-芐氧基-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)乙酮與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)形成異氰酸酯，再與含有叔胺側(cè)鏈的苯胺縮合形成脲類得到聯(lián)苯脲類化合物； 聯(lián)苯脲化合物中的R1由苯胺中苯環(huán)上的取代基引入，R2由威廉姆森醚化反應(yīng)鏈接到苯胺的苯環(huán)上，％、R2在步驟8)反應(yīng)前引入； 9)在鈀碳催化下將聯(lián)苯脲類化合物用氫氣經(jīng)脫芐反應(yīng)還原為含有酚羥基的聯(lián)苯脲類化合物； 10)將含有酚羥基的聯(lián)苯脲類化合物與鹽酸羥胺反應(yīng)將乙酰基生成乙酰肟基，生成含有肟基的聯(lián)苯脲類化合物。
8.權(quán)利要求1所述的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物在制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的含有肟基的聯(lián)苯脲化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是以VEGFR-2激酶為靶點(diǎn)的藥物，包括抗胃癌，抗白血病，抗神經(jīng)癌，抗結(jié)腸癌、抗乳腺癌、抗肺癌、抗宮頸癌和抗胰腺癌的藥物。
【文檔編號】C07C275/40GK103936631SQ201410148844
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】張 杰, 賀浪沖, 張彥民, 高洪平, 王琛, 潘曉艷 申請人:西安交通大學(xué)