2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：向反應(yīng)釜中加入3-甲基吡啶，緩慢分多次在攪拌條件下加入五氧化二磷，攪拌30分鐘；溶液冷卻至溫度5-10℃，緩慢滴加濃硝酸，控制滴加速度，整個滴加過程控制反應(yīng)液的溫度不超過10℃，滴加完畢后反應(yīng)3小時；將反應(yīng)液緩慢打入到裝氰化鈉和液堿混合溶液的反應(yīng)釜中，控制打入速度以避免產(chǎn)生白煙，滴加完畢后反應(yīng)8小時；向溶液中加入二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后，即可2-氰基-3-甲基吡啶晶體。本發(fā)明利用五氧化二磷和濃硝酸實現(xiàn)吡啶環(huán)的活化，相對于傳統(tǒng)工藝原料成本低，毒性小，反應(yīng)工序和能耗少，廢液排放少，易于工業(yè)化生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本及環(huán)境成本。
【專利說明】2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，屬于有機合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氰基-3-甲基吡啶是重要的有機合成中間體，常用于抗過敏藥物盧帕他定、抗組胺藥物氯雷他啶以及奧美拉唑、丁洛地爾等藥物合成的起始原料，隨著科學(xué)技術(shù)的進步，該化合物的新用途正在不斷被開發(fā)應(yīng)用。
[0003]2-氰基-3-甲基吡啶通常是由3-甲基吡啶直接氰化得到，實驗室合成路徑較多，但能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)應(yīng)用的相對較少，目前能夠工業(yè)應(yīng)用的2-氰基-3-甲基吡啶合成方法主要有以下三類:
[0004]第一類是氨氧化法(相關(guān)文獻包括:原東德專利:DD241903 ；TetrabutyIammoninmPeroxydisulfate in Organic Synthesis X.An Efficient Nicke1-Catalyzed One-PotSynthesis of Nitriles from Aldehydes by Oxidation with TetrabutylammoniumPeroxydisulfate, Chen, et al.Synthesis, 2000)。此類方法工業(yè)化應(yīng)用較多，但其氧化選擇性差，通常直接得到2-，5-，4_多種位置取代的氰基吡啶，難以分離。
[0005]第二類方法是利用氰根離子直接與活化的吡啶集團(N-氧化3-甲基吡啶、N-烷基或酰基吡啶鹽)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，(相關(guān)文獻包括:世界知識產(chǎn)權(quán)組織專^lJ:W020011017970, 2001 ；1-Acyloxypyridinium 1n:The Reactive Intermediate in aModified Reissert-Henze Reaction, Fife, et al.，Heterocycles, 1984 !Preparation ofcyanopyridines by direct cyanation, Katritzky, et al.Synthesis, 2005),這一方法步驟繁瑣，綜合收率一般低于55%。目前我國生成2-氰基-3甲基吡啶主要采用這類方案。
[0006]第三類方法是伯胺、伯醇及相應(yīng)的酰胺通過脫氫、脫羧反應(yīng)獲得(相關(guān)文獻包括:Tetrabutylammonium Peroxydisulfate in Organic Synthesis;XII1.A Simple andHighly Efficient One-Pot Synthesis of Nitriles by Nicke1-Catalyzed Oxidationof Primary Alcohols with Tetrabutylammonium Peroxydisulfate, Katritzky,etal.1990)。這類方法原料成本較高，不具有實際意義。
[0007]目前國內(nèi)應(yīng)用較多的2-氰基-3-甲基吡啶的生產(chǎn)工藝是以3-甲基吡啶為原料，將3-甲基吡啶用氧化得到N-氧化吡啶，與硫酸二甲酯成鹽后得到2-硫酸單甲酯-3-甲基吡啶，然后將其加入到氰化鈉水溶液中直接氰化得到產(chǎn)品。此工藝步驟多，產(chǎn)率一般低于55%，且硫酸二甲酯應(yīng)用現(xiàn)場要求較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種2-氰基-3-甲基吡啶合成產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。
[0009]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案:[0010]一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，包括以下合成步驟:
[0011](I)向反應(yīng)釜中加入3-甲基吡啶，緩慢分多次在攪拌條件下加入五氧化二磷，攪拌30分鐘；
[0012](2)將步驟(1)的溶液冷卻至溫度5-10°C，緩慢滴加質(zhì)量濃度為60-68%的濃硝酸，控制滴加速度以避免產(chǎn)生棕色煙霧，整個滴加過程控制反應(yīng)液的溫度為5-10°C，滴加完畢后反應(yīng)2-4小時，向反應(yīng)后的溶液中緩慢加入質(zhì)量濃度為30%液堿調(diào)節(jié)pH至7.5左右；
[0013](3)將步驟(2)的反應(yīng)液緩慢打入到裝有氰化鈉和液堿混合溶液的反應(yīng)釜中，混合溶液中氰化鈉的質(zhì)量濃度為20-25%，液堿的質(zhì)量濃度為10%，控制打入速度以避免產(chǎn)生白煙，滴加完畢后反應(yīng)7-9小時；
[0014](4)向步驟(3)溶液中加入與反應(yīng)液的體積比為0.5-0.7:1的二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后，即可獲得白色2-氰基-3-甲基吡啶晶體。
[0015]反應(yīng)方程式如下:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (O向反應(yīng)釜中依次加入3-甲基吡啶，五氧化二磷，攪拌30分鐘； (2)將步驟(1)的溶液冷卻至溫度5-10°C，加入質(zhì)量濃度為60-68%的濃硝酸，整個滴加過程控制反應(yīng)液的溫度為5-10°C,滴加完畢后反應(yīng)2-4小時，向反應(yīng)后的溶液中加入質(zhì)量濃度為30%液堿調(diào)節(jié)pH為7-8 ； (3)將步驟(2)的反應(yīng)液打入到裝有氰化鈉和液堿混合溶液的反應(yīng)釜中，混合溶液中氰化鈉的質(zhì)量濃度為20-25%，液堿的質(zhì)量濃度為10%，反應(yīng)7-9小時； (4)向步驟(3)溶液中加入與 反應(yīng)液的體積比為0.5-0.7的二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后即可獲得2-氰基-3-甲基吡啶晶體； 步驟(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶:五氧化二磷:濃硝酸:氰化鈉和液堿混合溶液的質(zhì)量比為(7~10): (I~2): (7~10):(11~17)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶:五氧化二磷:濃硝酸:氰化鈉溶液的質(zhì)量比為8.5:1:8:15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，濃硝酸的滴加速度為每分鐘0.5-0.8L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，濃硝酸滴加完畢后的反應(yīng)時間為3小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，混合溶液中氰化鈉的質(zhì)量濃度為22%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)時間為8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (O向反應(yīng)釜中加入85Kg3-甲基吡啶，加入IOkg五氧化二磷，攪拌30分鐘后，得黃色乳濁液； (2)將步驟(1)的溶液冷卻至5°C，滴加80kg質(zhì)量濃度為68%的濃硝酸，控制滴加速度為每分鐘0.6L，并控制滴加過程中反應(yīng)液的溫度不超過10°C，兩小時滴加完畢，滴加完畢后反應(yīng)3小時，得亮黃色溶液；用質(zhì)量濃度為30%液堿調(diào)pH至7.5。 (3)將步驟(2)的反應(yīng)液打入裝有150Kg質(zhì)量濃度為22%的氰化鈉和質(zhì)量濃度為10%的液堿混合溶液的反應(yīng)爸中，反應(yīng)8小時； (4)向步驟(3)的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后，即得2-氰基-3-甲基吡啶晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (O向反應(yīng)釜中加入70Kg3-甲基吡啶，加入20kg五氧化二磷，攪拌30分鐘后，得黃色乳濁液； (2)將步驟(1)的溶液冷卻至5°C，滴加70kg質(zhì)量濃度為60%的濃硝酸，控制滴加速度為每分鐘0.5L，并控制滴加過程中反應(yīng)液的溫度不超過10°C，三小時滴加完畢，滴加完畢后反應(yīng)2小時，得亮黃色溶液；以質(zhì)量濃度為30%液堿調(diào)pH至7.8。(3)將步驟(2)的反應(yīng)液打入裝有165Kg質(zhì)量濃度為20%的氰化鈉和質(zhì)量濃度為10%的液堿的混合溶液的反應(yīng)爸中，反應(yīng)7小時； (4)向步驟(3)的溶液中加入180L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后，即得2-氰基-3-甲基吡啶晶體。
【文檔編號】C07D213/84GK103936670SQ201410152602
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月16日
【發(fā)明者】田永富, 陳紅余 申請人:寧夏思科達生物科技有限公司