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      一種替格瑞洛的制備方法

      文檔序號(hào):3492818閱讀:187來源:國(guó)知局
      一種替格瑞洛的制備方法
      【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替格瑞洛的制備方法,其步驟依次為Intermediate1的合成、Intermediate2的合成、Intermediate3的合成、Intermediate4的合成,替卡格雷的合成。本工藝方法安全可靠、收率高、操作易行,成本合理,更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
      【專利說明】一種替格瑞洛的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001]本發(fā)明涉及一種新抗血小板藥物替卡格雷的制備方法,屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
      【背景技術(shù)】
      [0002]替卡格雷(Ticagrelor)屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物,化學(xué)名為(15; 25; 37ζ 5S ) _3_[ 7_[ (IR, 2S ) _2_(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]_5_(硫丙基)
      1,2,3 ]三唑[4,5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇,ACS登記號(hào)為274693-27-5,如式I所示。它是由美國(guó)阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12,對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改急性冠心病患者的癥狀因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的,其對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
      【權(quán)利要求】
      1.一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,包括以下反應(yīng)過程: (1)Intermediate I 的制備 以有機(jī)硅烷保護(hù)劑保護(hù)的2-[ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -6-氨基四氫_2,2- 二甲基-4H-環(huán)戊烯并_1,3- 二氧雜環(huán)戍燒-4-基]氧基]乙醇與4,6- 二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧唳在聞沸點(diǎn)溶劑中,在有機(jī)堿或無機(jī)堿作用下,加熱反應(yīng)制備而成,其反應(yīng)過程如下:
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,所述高沸點(diǎn)溶劑為DMF、乙二醇、乙二醇單甲醚、異丙醇或正丁醇,所述有機(jī)堿為三乙胺、DIPEAJtt啶或叔丁醇鈉,所述無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀,所述加熱反應(yīng)溫度范圍為 90-95 °C。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,步驟(2)中,所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和甲基叔丁基醚、四氫呋喃或異丙醚,所述金屬催化劑為含量10%的鈀碳、雷尼鎳或鉬催化劑,反應(yīng)溫度范圍為45-50°C。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,步驟(3)中,所述環(huán)合試劑為亞硝酸異戊酯或無機(jī)亞硝酸鹽,所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或異丙醇,反應(yīng)溫度范圍在50-85°C。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,步驟(4)中,所述鹵代烴或醚類溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或異丙醚,所述有機(jī)堿為三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇鈉,所述無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀,反應(yīng)溫度范圍在25-35°C。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法,其特征在于,步驟(5)中,所述鹵代烴、醚類或醇類溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、異丙醚、甲醇、乙醇或異丙醇,所述脫保護(hù)試劑為氯化氫甲醇、氯化氫乙醇、氯化氫乙醚、氯化氫丙酮、三氟乙酸或磷酸,反應(yīng)溫度范圍在25-45°C。
      【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103992323SQ201410156792
      【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
      【發(fā)明者】李澤標(biāo), 王兵, 嚴(yán)軍, 丁海明 申請(qǐng)人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司
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