一種n-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽及合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽及其合成方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示：，其合成方法即首先，由4-羥基苯甲醛與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下反應(yīng)，得到4-（2-甲氧基環(huán)氧乙烷）苯甲醛；然后，4-（2-甲氧基環(huán)氧乙烷）苯甲醛和異丙胺反應(yīng)開環(huán)得到4-[2-羥基-3-（異丙胺）丙氧基]苯甲醛；最后，4-[2-羥基-3-（異丙胺）丙氧基]苯甲醛與草酸反應(yīng)得到N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽。N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽，克服了4-[2-羥基-3-（異丙胺）丙氧基]苯甲醛的取用不便，性狀易受溫度變化影響等缺點(diǎn)，并且操作簡(jiǎn)便，成本低，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽及合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽及其合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]心血管疾病嚴(yán)重危害人類健康，發(fā)病和死亡率居所有疾病之首,成為人類生命“第一殺手”。世界各國(guó)都對(duì)心血管藥物的研究開發(fā)，投入了巨大的人力、物力和財(cái)力。
[0003]美多心安又名美托洛爾(Metoprolol)，甲氧乙心安，商品名為倍他樂(lè)克(Betoloc)0化學(xué)名為1_[4_ (2-甲氧乙基)苯氧基]-3-[ (1_甲基乙基)氣基]_2-丙醇，化學(xué)分子式為C15H25NCV美多心安是選擇性β-受體阻滯劑，是近年來(lái)世界上高血壓治療的首選藥。美多心安可阻斷心臟的腎上腺素的激活，從而降低心臟組織的需氧量。明顯的，這就可解釋它對(duì)心絞痛和在心肌梗塞時(shí)對(duì)心臟的保護(hù)作用。另外美多心安可使相當(dāng)比例的動(dòng)脈高血壓病人的血壓正?；@可能是由于另外一種控制血流周圍阻力的作用。
[0004]在世界藥品市場(chǎng)每年排名的“世界十大最暢銷藥品”中，β受體阻滯劑(又稱作β腎上腺能受體阻滯劑)，占有很大的份額，是臨床常用的藥物。β受體阻滯劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺兩大類，因其與β受體興奮劑腎上腺素及異丙腎上腺素的分子結(jié)構(gòu)相似而得名。它能可逆地與β受體結(jié)合，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性β阻滯作用。其中芳基乙醇胺β受體阻滯劑研究開發(fā)較早，首先運(yùn)用于臨床。例如，60年代開發(fā)成功的丙萘洛爾就是一種芳基乙醇胺β受體阻滯劑。但這類藥物的成效不大，且后來(lái)發(fā)現(xiàn)大部分有一定的致癌作用。所以現(xiàn)在對(duì)芳基乙醇胺β受體阻滯劑研究開發(fā)基本上停止了。而圍繞芳氧基丙醇胺的結(jié)構(gòu)改造獲得了很大的成功，使得芳氧基丙醇胺類的β受體阻滯劑的療效好，毒副作用小，并且沒有致癌作用。研究開發(fā)了以美多心安為代表的一大批臨床高效的優(yōu)良品種。
[0005]4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛是一種有機(jī)合成中間體，也是心血管藥物美多心安的一個(gè)主要雜質(zhì)。它在常溫下為黃色透明膠狀物，而且易受溫度影響，存在實(shí)驗(yàn)取用不易，存儲(chǔ)不便以及不好提純等的技術(shù)問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的之一是為了解決上述的4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛實(shí)驗(yàn)取用不易，存儲(chǔ)不便以及不好提純等的技術(shù)問(wèn)題而將其成草酸鹽，即提供一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺的草酸鹽。
[0007]本發(fā)明的目的之二是提供上述的一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案
一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示:

【權(quán)利要求】
1.一種N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下:
2.如權(quán)利要求1所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于具體包括以下步驟: 首先，由4-羥基苯甲醛與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下反應(yīng)，得到4-(2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛； 然后，4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺反應(yīng)開環(huán)得到4-[2-羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛； 最后，4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛與草酸反應(yīng)得到N-異丙基-2-羥基3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于所述的4-羥基苯甲醛與環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下反應(yīng)，得到4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛，即: 溶劑中，按摩爾比計(jì)算，4-羥基苯甲醛:環(huán)氧氯丙烷為1:2.0-5.0的比例，4-羥基苯甲醛與環(huán)氧氯丙烷在堿存在的條件下控制溫度為25-80°C反應(yīng)2-18h，得到4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛； 所述的溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或水，所述的溶劑的用量，按溶劑:4_羥基苯甲醒為1-10L: Imol ； 所述的堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，所述的堿的用量，按堿:4_羥基苯甲醛的摩爾比為1.25:I ; 其中所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀； 所述的有機(jī)堿為吡啶、哌啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇鈉、C1-C4脂肪醇鉀、丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅烷胺基鋰、六甲基二硅烷胺基納或TK甲基二硅烷胺基鐘。
4.如權(quán)利要求3所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于在堿存在的條件下控制溫度為70°C反應(yīng)3h ； 所述的無(wú)機(jī)堿為質(zhì)量百分比濃度均為10%的氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉； 所述的溶劑為乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；溶劑的用量，按溶劑:4_羥基苯甲醛為1.25-2L: Imol ο
5.如權(quán)利要求2所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于所述的4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺反應(yīng)開環(huán)得到4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛，即: 按摩爾比，即4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛:異丙胺為1:1.1-10.9，將4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺在無(wú)水乙醇中控制溫度為20-80°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)12-36h ； 或?qū)?- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺混合后控制溫度為20-80°C，進(jìn)行開環(huán)反應(yīng) 12-36h。
6.如權(quán)利要求5所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于按摩爾比，即4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛:異丙胺為1:1.108，將4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺在無(wú)水乙醇中控制溫度為40-45°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)15h ； 或按摩爾比，即4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛:異丙胺為1:1.108，將4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛和異丙胺混合后控制溫度為40-45°C進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)15h。
7.如權(quán)利要求6所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于所述的無(wú)水乙醇的用量，按無(wú)水乙醇:4- (2-甲氧基環(huán)氧乙烷)苯甲醛為0.6L:Imol ο
8.如權(quán)利要求2所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于所述的4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛與草酸反應(yīng)得到N-異丙基-2-羥基3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽，即: 4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛與草酸在乙酸乙酯溶劑中按摩爾比計(jì)算，即4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛:草酸為1-5:1，控制溫度為20-801:進(jìn)行反應(yīng)l-4h，得到N-異丙基-2-羥基3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽； 所述的乙酸乙酯的用量，按乙酸乙酯:4-[2_羥基-3-(異丙胺)丙氧基]苯甲醛為0.8-1.13L: Imol ο
9.如權(quán)利要求8所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于控制溫度為77-80°C進(jìn)行反應(yīng)2h。
10.如權(quán)利要求8所述的N-異丙基-2-羥基-3-對(duì)甲醛苯氧基丙胺草酸鹽的合成方法，其特征在于控制溫度為20-25°C進(jìn)行反應(yīng)lh。
【文檔編號(hào)】C07C55/07GK104177267SQ201410170843
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年4月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月28日
【發(fā)明者】潘仙華, 丁丁, 于一文, 徐娜, 陳蘇柯, 劉烽, 于萬(wàn)盛, 閆茜 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院