恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，包?-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸的酯化：以2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸為原料，以三乙胺為縛酸劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽為縮合劑，1-羥基苯并三唑為催化劑，甲醇或乙醇為反應物和溶劑直接室溫反應4～6小時；反應完成后蒸除甲醇或乙醇，加入水，攪拌，過濾得濾餅，水洗滌后真空干燥得2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯。本發(fā)明具有以下優(yōu)點：原料易得；反應條件溫和；操作及后處理簡單；縮合劑和催化劑都安全無毒；產(chǎn)物收率高。
【專利說明】恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成抗前列腺癌新藥一恩澤特魯?shù)男路椒ǎ瑢儆谒幬锖铣深I(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]恩澤魯特是一種用于治療既往接受過多西他賽化學治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌患者的新藥，其商品名為Xtandi。Xtandi由美國Medivation公司與Astellas公司共同開發(fā)，2012年8月31日被美國FDA批準上市，并于2013年6月21日被歐洲藥品管理局批準上市。恩澤魯特是一種雄激素受體拮抗劑，它能競爭性地抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合、抑制雄激素受體向細胞核轉(zhuǎn)移以及雄激素受體與DNA的相互作用從而發(fā)揮抗前列腺癌療效。目前恩澤魯特主要合成工藝見Medivation公司公布的一篇歐洲專利(ThompsonA., Lamberson C., Greenfield S.et al., (Medivation Prostate Therapeutics, Inc.), WO2011/106570A1，2011.)，具體合成路線如圖1所示，其中由中間體3合成中間體4具體工藝過程如下:將中間體3溶于DMF，加入碳酸鉀、碘甲烷升溫至40°C反應I小時。向反應液中加入冰醋酸，升溫至60°C攪拌30分鐘。60°C下將20mL蒸餾水緩慢滴加至反應體系，反應液冷卻至室溫，過濾得濾餅，少量水洗干燥得中間體4。該工藝過程存在如下問題:使用了碘甲烷作為甲基化試劑。碘甲烷屬于劇毒化學品，購買手續(xù)繁瑣，儲存成本高。碘甲烷用于甲基化反應生成碘離去基團可能會造成副反應。其作為甲基化試劑屬于劇毒化學品，有潛在致癌性，對中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)有損害作用，對皮膚粘膜有刺激作用。其沸點為40°C左右，室溫下?lián)]發(fā)性強，對生產(chǎn)工人很不利。除此之外，該物質(zhì)對環(huán)境可能有危害，可能對大氣造成污染。該反應使用了高沸點的DMF作溶劑，不利于后處理。該反應需要加熱，剩余的碘甲烷需要使用冰醋酸進行滅活處理，導致工藝繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此尋找一種原料易得、無毒性、利于工人健康、操作簡單、環(huán)境友好的合成工藝具有很重要的工業(yè)價值。
[0003]由中間體4和中間體6合成得到恩澤魯特反應機理類似于Edman降解(埃德曼降解)反應。Edman降解是肽鏈或蛋白質(zhì)中N-端氨基酸序列分析方法之一。首先苯基異硫氰酸酯與待分析肽鏈在堿性條件下發(fā)生親核加成，產(chǎn)物中間體加熱酸處理關(guān)環(huán)，切斷肽鏈N-端,得到噻唑啉酮苯胺衍生物。該衍生物不穩(wěn)定，在加熱條件下會生成一個穩(wěn)定的苯基乙內(nèi)酰硫脲衍生物(合成路線如圖2所示)。在該步反應中，與Edman降解不同的是，將肽鏈換成了 2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(4)，該步反應實際收率70%。據(jù)該機理分析，酯鍵與酰胺鍵相比應該更容易進行反應。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種合成恩澤特魯?shù)男路椒ā?br> [0005]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0006]恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，包?-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸(化合物3)的酯化(合成路線參考圖1，恩澤特魯合成過程中涉及的其它中間體、反應條件等，均與【背景技術(shù)】中提到的W02011/106570A1中相同，屬于現(xiàn)有技術(shù)，不再贅述)，其具體如下:
[0007]以中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸(化合物3)為原料，以三乙胺為縛酸劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)為縮合劑，
1-羥基苯并三唑(HOBt)為催化劑，甲醇或乙醇為反應物和溶劑直接室溫反應4~6小時；反應完成后蒸除甲醇或乙醇，加入適量水，攪拌25~35分鐘，過濾得濾餅，水洗滌后真空干燥得中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或
2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)。
[0008]進一步地，所述2- (3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸(化合物3)、三乙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑四者的用量配比關(guān)系為1: (1.5~3):(1.5~2):(1~1.5)，優(yōu)選1:3:2:1 ;甲醇/乙醇的用量為:每lmmol2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?_2_甲基丙酸(化合物3)加入2~3ml的甲醇/乙醇。
[0009]進一步地，得到中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)后，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(化合物6)反應生成恩澤特魯，其具體反應條件為:使用DMSO和乙酸乙酯做溶劑，80~85°C反應18小時，再加入甲醇回流I小時，反應液蒸除甲醇，加入水，乙酸乙酯萃取得有機相，有機相減壓蒸除有機溶劑，乙酸乙酯-異丙醇(二者體積比為1:9)重結(jié)晶，少量異丙醇沖洗固體，干燥后得白色產(chǎn)物，即為恩澤魯特。
[0010]進一步地，所述 中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)、
2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(化合物6) 二者的摩爾比為1:2。甲醇的加入量為每lmmol2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)或2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2_甲基丙酸乙酯(化合物7)加入0.8~3ml的甲醇。
[0011]本發(fā)明的恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，與現(xiàn)有技術(shù)相比，改進之處在于2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸(化合物3)的酯化，當采用甲醇為反應物和溶劑時，反應后，得到中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯(化合物4)，反應收率可達93%，反應收率高，還具有以下優(yōu)點:①原料易得反應條件溫和(室溫即可反應，無需加熱)；③操作及后處理簡單(減壓蒸除溶劑水洗即可得到產(chǎn)物)；④縮合劑反應后變?yōu)樗苄噪?，縮合劑和催化劑都安全無毒，水洗即可除去，對工人健康和環(huán)保有利。當采用乙醇為反應物和溶劑時，反應后，得到中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)，然后以2- (3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)代替中間體化合物4與中間體化合物6反應生成恩澤特魯(該步的反應條件與現(xiàn)有技術(shù)中化合物4與化合物6反應的相同，合成路線如圖3所示，具體條件可以為:使用DMSO和乙酸乙酯做溶劑，80~85°C反應，再加入甲醇回流，反應液蒸除甲醇，加入水，乙酸乙酯萃取得有機相，有機相減壓蒸除有機溶劑，乙酸乙酯-異丙醇重結(jié)晶，少量異丙醇沖洗固體，干燥后得白色產(chǎn)物恩澤魯特)，具有以下優(yōu)點:①原料易得反應條件溫和(室溫即可反應，無需加熱)；③操作及后處理簡單(減壓蒸除溶劑水洗即可得到產(chǎn)物)；④縮合劑反應后變?yōu)樗苄噪?，縮合劑和催化劑都安全無毒，水洗即可除去，對工人健康和環(huán)保有利；⑤恩澤特魯收率高，可達79%，與現(xiàn)有技術(shù)中采用化合物4與化合物6反應生成恩澤特魯?shù)氖章氏啾?，提高?9%。
[0012]本發(fā)明對恩澤特魯?shù)暮铣晒に囘M行了優(yōu)化，具有反應條件溫和、安全無毒性、操作及后處理簡單、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1:恩澤特魯合成路線示意圖。
[0014]圖2:Edman降解機理示意圖。
[0015]圖3:中間體化合物7與中間體化合物6反應生成恩澤特魯?shù)氖疽鈭D。
【具體實施方式】
[0016]下面結(jié)合實施例進一步描述本發(fā)明，以利更深入理解本發(fā)明及其優(yōu)點和效果，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
[0017]實施例中未詳細描述的方法、試劑等，均為所屬領(lǐng)域常規(guī)方法、試劑。
[0018]實施例12-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸甲酯(化合物4)的制備
[0019]取中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸(化合物3，4mmol)，1-羥基苯并三唑(H0Bt，0.56g，4mmol)，l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI, 1.52g, 8mmol),三乙胺(4mL, 12mmol)于IOOmL圓底燒瓶,加入IOmL甲醇室溫下反應4小時。蒸除甲醇,加入50mL水攪拌30分鐘，過濾，少量水洗濾餅。真空干燥過夜得灰白色固體產(chǎn)物18，收率93%。
[0020]2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸甲酯(4):灰白色固體，mp:179 ~181 O。1H-Mffi(^OMHzjDMSO-Cl6) δ (ppm):7.64 (s, 1H), 7.45 (t, J =8.8Hz, 1H)，6.79 (s, 1H)，6.27 (dd, J = 8.8Hz, 2.2Hz, 1H)，6.12 (dd, J = 14.6Hz, 2.2Hz, 1H)，3.62 (s, 3H)，2.72 (d, J = 4.5Hz, 3H)，1.47 (s, 6H) 0MS (calcd/found) [M+H]+:269.28/269.5。
[0021]實施例22-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)的制備
[0022]取中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸(化合物3，2mmol)，1-羥基苯并三唑(H0Bt，0.3g，2mmol)，l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI,0.8g,4mmol)于50mL圓底燒瓶，加入20mL 二氯甲烷使溶解。加入三乙胺(2mL，6mmol), 5mL乙醇,室溫下反應6小時。減壓蒸除有機溶劑，加入50mL水攪拌30分鐘,過濾，水洗得濾餅。濾餅真空干燥過夜得淺褐色固體產(chǎn)物0.45g,收率80%。
[0023]2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸乙酯(7):淺褐色固體，收率 80 %，mp:145 ~148 O。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm):7.62 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.8Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.29 (dd, J = 8.8Hz, 2.0Hz, 1H) , 6.13 (dd, J =14.6Hz, 2.0Hz, 1H)，4.11 (q, J = 7.1Hz, 2H)，2.72 (d, J = 4.5Hz, 3H)，1.46 (s, 6H)，1.10 (t, J=7.1Hz, 3H)。MS (calcd/found) [M+H]+:282.31/283.4。
[0024]實施例32-氟-4- [3- (3-三氟甲基-4-氰基苯基)-5，5- 二甲基-4-氧_2_硫羰基咪唑烷基]苯甲酰甲胺(enzalutamide)的制備[0025](I)現(xiàn)有技術(shù)中的方法(TO2011/106570A1):
[0026]取中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸甲酯(化合物4，
3.7mmol),中間體2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈(化合物6, 7.4mmol)于25mL 二頸瓶，加入ImL DMSO, 3mL乙酸乙酯，攪拌使溶解，85°C下反應18小時。冷卻體系溫度至70°C，加入ImL甲醇，70°C繼續(xù)反應I小時，停止反應，反應液冷卻至室溫，減壓蒸除甲醇。15mL乙酸乙酯稀釋反應液，蒸餾水萃取(15mLX3)，有機相40°C減壓蒸除有機溶劑，乙酸乙酯-異丙醇重結(jié)晶，少量異丙醇洗滌固體，真空干燥過夜，得白色固體產(chǎn)物1.2g，收率70%。
[0027](2)本發(fā)明的方法:
[0028]取中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2_甲基丙酸乙酯(化合物7，
1.2mmol),中間體2-三氟甲基_4_異硫氰基苯甲腈(化合物6,2.4mmol)于25mL 二頸瓶，加入0.5mLDMS0, 2mL乙酸乙酯，攪拌使溶解，85°C下反應18小時。冷卻體系溫度至70°C，加入ImL甲醇，70°C繼續(xù)反應I小時,停止反應,反應液冷卻至室溫,減壓蒸除甲醇。IOmL乙酸乙酯稀釋反應液，蒸餾水萃取(15mLX3)，有機相40°C減壓蒸除有機溶劑，乙酸乙酯-異丙醇重結(jié)晶，少量異丙醇洗滌固體，真空干燥過夜，得白色固體產(chǎn)物0.45g，收率79%。
[0029] 2-氟-4- [3- (3-三氟甲基-4-氰基苯基)_5，5_ 二甲基_4_氧_2_硫羰基咪唑烷基]苯甲酰甲胺(enzalutamide):白色固體，mp:195 ~196 °C。1H-NmrGOOMHz,DMS0-d6) δ (ppm): 8.44 (d, J = 3.6Hz, 1H)，8.40 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.31 (d, J =1.4Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2Hz, 1.4Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.45 (dd, J =10.7Hz, 1.6Hz, 1H)，7.36 (dd, J = 8.2Hz, 1.6Hz, 1H)，2.83 (d, J = 4.6Hz, 3H)，1.57 (s, 6H)。HRMS (ESI)m/zforC22H19N40 [M+H] +:calculated465.1003found465.0998。HPLC purity =99.739%。
【權(quán)利要求】
1.一種恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，包?- (3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸的酯化，其特征在于:具體如下: 以2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸為原料，以三乙胺為縛酸劑，1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽為縮合劑，1-羥基苯并三唑為催化劑，甲醇或乙醇為反應物和溶劑直接室溫反應4~6小時；反應完成后蒸除甲醇或乙醇，加入水，攪拌，過濾得濾餅，水洗滌后真空干燥得2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，其特征在?所述2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸、三乙胺、1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑四者的用量配比關(guān)系為1:(1.5~3):(1.5~2):(1~1.5);甲醇/乙醇的用量為:每Immo12-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?_2_甲基丙酸加入2~3ml的甲醇/乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，其特征在?還包括以下步驟:得到2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯或2- (3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯后，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈反應生成恩澤特魯。
4.根據(jù)權(quán)利要 求3所述的恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，其特征在?反應條件為:使用DMSO和乙酸乙酯做溶劑，80~85°C反應18小時，再加入甲醇回流I小時,反應液蒸除甲醇,加入水，乙酸乙酯萃取得有機相，有機相減壓蒸除有機溶劑，乙酸乙酯-異丙醇(二者體積比為1:9)重結(jié)晶，異丙醇沖洗固體，干燥后即得恩澤魯特。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的恩澤特魯?shù)暮铣煞椒?，其特征在?所述中間體2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2_甲基丙酸乙酯、以及2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈，二者的摩爾比為1:2 ;甲醇的加入量為每lmmol2-(3-氟-4-甲基氨甲酰基苯基氨基)_2_甲基丙酸甲酯或2-(3-氟-4-甲基氨甲?；交被?-2-甲基丙酸乙酯加入0.8~3ml的甲醇。
【文檔編號】C07C237/30GK103980141SQ201410173123
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】趙桂森, 謝文成, 謝紅艷, 劉建珍, 王冠杰, 刑華魯 申請人:山東大學