一種gw501516的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種GW501516的合成方法，對三氟甲基苯腈為原料，經(jīng)過硫代、關(guān)環(huán)、還原、氯代、對接、水解反應(yīng)簡單、方便的合成GW501516。此方法中第三步還原反應(yīng)用硼氫化鈉代替四氫鋁鋰，解決了四氫鋁鋰危險性高，無法放大生產(chǎn)的問題。在第五步對接反應(yīng)中，用碳酸鉀代替碳酸銫，大大降低了生產(chǎn)成本，工藝穩(wěn)定、簡單，適于工業(yè)放大生產(chǎn)。
【專利說明】—種GW501516的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種GW501516的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]GW501516是很多抗菌藥、減肥藥、抗癌藥物以及輔助劑的重要合成原料。例如制備具有抗癌作用的H-PGDS抑制劑、Rho-激酶抑制劑、KSP抑制劑、CSF-1R抑制劑、腎素抑制劑等。近些年來一系列以該類化合物為關(guān)鍵中間體的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場上對該類中間體的需求日益增大。
[0003]通過我們對市場的調(diào)查，目前國內(nèi)只有幾家大型試劑公司提供試劑級別的克級小包裝，尚無任何單位可以批量地提供這個產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種成本低、無需特殊設(shè)備、易操作適于工業(yè)化生產(chǎn)的GW501516的合成方法。
[0005]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來具體實現(xiàn):
一種GW501516的合成方法，包括如下步驟: 第一步:室溫下，將對三氟甲基苯腈加入甲醇中，攪拌，加入硫氫化鈉，室溫攪拌反應(yīng)10-12.5小時，將體系打入水中，抽濾得中間體A ;
第二步:將中間體A、2-氯乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，升溫至回流，攪拌反應(yīng)7-9小時，反應(yīng)完畢將體系抽濾，用75%乙醇淋洗兩次得中間體B ；
第三步:將硼氫化鈉加入到四氫呋喃中，加入中間體B，加完后開始滴加碘的四氫呋喃溶液，加完后升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，降溫，滴加甲醇，加入氫氧化鈉溶液，升溫至80°C，反應(yīng)3.5-4小時，降溫，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得中間體C ；
第四步:將中間體C加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，室溫攪拌，滴加甲基磺酰氯，反應(yīng)完畢后，加水，萃取，干燥，濃縮得中間體D ;
第五步:將中間體D加入到丙酮中，加入碳酸鉀，降溫至0°C，滴加2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液，反應(yīng)完畢后，抽濾，濃縮得中間體E ;
第六步:將中間體E加入四氫呋喃中，加入加入氫氧化鋰的水溶液，室溫反應(yīng)2-3.5小時，濃縮，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=1，萃取，干燥，濃縮，二氯甲烷重結(jié)晶得GW501516。
[0006]反應(yīng)路線示意如下:
【權(quán)利要求】
1.一種GW501516的合成方法，其特征在于:包括如下步驟: 第一步:室溫下，將對三氟甲基苯腈加入甲醇中，攪拌，加入硫氫化鈉，室溫攪拌反應(yīng)10-12.5小時，將體系打入水中，抽濾得中間體A ; 第二步:將中間體A、2-氯乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，升溫至回流，攪拌反應(yīng)7-9小時，反應(yīng)完畢將體系抽濾，用75%乙醇淋洗兩次得中間體B ; 第三步:將硼氫化鈉加入到四氫呋喃中，加入中間體B，加完后開始滴加碘的四氫呋喃溶液，加完后升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，降溫，滴加甲醇，加入氫氧化鈉溶液，升溫至80°C，反應(yīng)3.5-4小時，降溫，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得中間體C ； 第四步:將中間體C加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，室溫攪拌，滴加甲基磺酰氯，反應(yīng)完畢后，加水，萃取，干燥，濃縮得中間體D ; 第五步:將中間體D加入到丙酮中，加入碳酸鉀，降溫至0°C，滴加2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液，反應(yīng)完畢后，抽濾，濃縮得中間體E ; 第六步:將中間體E加入四氫呋喃中，加入加入氫氧化鋰的水溶液，室溫反應(yīng)2-3.5小時，濃縮，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH=1，萃取，干燥，濃縮，二氯甲烷重結(jié)晶得GW501516。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟I)中，所述三氟甲基苯腈:硫氫化鈉的摩爾比為1:1.0-2.5，所述攪拌反應(yīng)時間為12h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟2)中，所述中間體A:2_氯乙酰乙酸乙酯的 摩爾比為1:0.5-1.5，所述攪拌反應(yīng)8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟3)中，所述中間體B:硼氫化鈉:碘:甲醇:氫氧化鈉溶液為lmol: 1.5-3.5mol:l.5-2.5mol:200ml:450ml，其中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為20wt%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟3)中，升溫回流反應(yīng)18小時，80°C下反應(yīng)4小時，所述碘的四氫呋喃溶液的濃度為2M。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟3)中，所述中間體B采用分批的方式加入。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述中間體B分三批次加入，每次間隔0.5小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟4)中，所述中間體C:三乙胺:甲基磺酰氯的摩爾比為1:0.5-1.5:0.5-1.5，反應(yīng)2小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟5)中，中間體D:碳酸鉀:2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的摩爾比為1:0.5-1.5:0.5-1.5，硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液的濃度為2M，反應(yīng)3小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步驟6)中，中間體E:氫氧化鋰的摩爾比為1:0.5-1.5,所述氫氧化鋰的水溶液的濃度為3M,室溫反應(yīng)3小時。
【文檔編號】C07D277/24GK104016940SQ201410174976
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月29日
【發(fā)明者】劉戰(zhàn)朋 申請人:白銀博通生化科技有限公司