具蕈毒堿受體拮抗劑和β2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式I化合物；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物同時具有蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑活性。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物作為支氣管擴(kuò)張劑來治療肺部病癥的方法?！緦＠f明】具蕈毒堿受體拮抗劑和β2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物[0001]本申請是申請日為2010年4月16日，申請?zhí)枮椤?01080017581.X”，發(fā)明名稱為“具蕈毒堿受體拈抗劑和β2腎上腺素受體激動劑活性的二酰胺化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本發(fā)明涉及具蕈毒堿受體拈抗劑和β2腎上腺素受體激動劑活性的新穎二酰胺化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備所述化合物的方法和中間物，以及使用所述化合物作為支氣管擴(kuò)張劑來治療肺部病癥的方法。【
背景技術(shù)：
】[0003]通常用支氣管擴(kuò)張藥來治療例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等肺部病癥。參見例如澤塔斯基(Ziedalski)等人，慢性阻塞性肺病的管理進(jìn)展(AdvancesintheManagementofChronicObstructivePulmonaryDisease),藥物治療專家評論(ExpertOpin.Pharmacother.),(2003)4(7),1063-1082;塔希金(Tashkin)等人，長效支氣管擴(kuò)張藥在管理穩(wěn)定COPD方面的作用(TheRoleofLong-ActingBronchodilatorsintheManagementofStableCOF1D),胸(Chest),2004:125;249_259;及多諾赫(Donohue),哮喘和COPD中的治療反應(yīng)(TherapeuticResponsesinAsthmaandCOPD:Bronchodilators),胸(Chest)，2004:126;125-137。這些支氣管擴(kuò)張藥通常使用手持式吸入器裝置通過吸入投予。[0004]常用支氣管擴(kuò)張劑通常具有蕈毒堿受體拈抗劑活性(即抗膽堿劑)或β2腎上腺素受體(腎上腺素受體)激動劑活性。近來，已報導(dǎo)在同一分子中同時具蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑(MABA)活性的化合物。舉例來說，2006年11月28日頒予的美國專利第7，141，671號揭示同時具蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑活性的聯(lián)苯化合物。[0005]預(yù)期雙重作用的MABA化合物尤其適用于治療肺部病癥，因為這些化合物可經(jīng)調(diào)配成單一治療劑并以單一治療劑形式投予，而且一旦投予，其就會經(jīng)由兩種不同且可能協(xié)同起效的作用模式提供支氣管擴(kuò)張作用。另外，MABA化合物有可能與例如吸入式皮質(zhì)類固醇(ICS)等消炎劑組合，以在單一吸入器中僅使用兩種治療劑(MABA+ICS)而提供三重治療。[0006]因此，需要存在新穎MABA化合物。具體說來，需要存在極有效地作為蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑的新穎MABA化合物。另外，具有較長作用持續(xù)時間的MABA化合物(即在通過吸入投予后提供至少約24小時的顯著支氣管擴(kuò)張作用的化合物)尤其適用于治療需要每日一次投予支氣管擴(kuò)張劑的某些肺部病癥。【
發(fā)明內(nèi)容】[0007]本發(fā)明涉及同時具有蕈毒堿受體拈抗劑與β2腎上腺素受體激動劑活性的新穎二酰胺化合物。所述化合物在通過吸入投予哺乳動物時產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。在一些情況下，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有較長作用持續(xù)時間，即在投藥后產(chǎn)生至少約24小時的支氣管擴(kuò)張作用。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物適用作且有利于作為支氣管擴(kuò)張劑以治療肺部病癥。[0008]一方面，本發(fā)明涉及一種式I化合物:[0009]【權(quán)利要求】1.一種選自如下的化合物，(a)聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-[2-({3-[2-(3-{⑶-2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基]丙基}苯基)乙?；被鵠-丙基}甲基氨甲酰基)-乙基]哌啶-4-基酯:2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯(lián)苯-2-基氨基甲酸.1-[2-({3-[2-(3-{⑶-2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酰基氨基]-丙基}甲基氨甲?；?_乙基]哌啶-4-基酯或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯(lián)苯-2-基氨基甲酸.1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-2，5-二甲基苯基氨甲酰基)丁基]甲基氨甲?；鶀乙基)_哌啶-4-基酯或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯(lián)苯-2-基氨基甲酸.1-(2-{[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉_5_基)乙基氨基]乙基}苯基氨甲?；?苯基]甲基氨甲?；鶀乙基)哌啶-4-基酯或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為聯(lián)苯-2-基氨基甲酸.1-{2-[(4-{[2-(3-{(R)-2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉_5_基)乙基氨基]丙基}苯基)乙基氨甲?；鵠甲基}苯基)_甲基氨甲?；鵠乙基}哌啶-4-基酯或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。6.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物包含另一治療劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其中所述治療劑為類固醇消炎劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中所述類固醇消炎劑為皮質(zhì)類固醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法中。11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療肺部病癥。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述肺部病癥為慢性阻塞性肺病或哮喘?！疚臋n編號】C07D401/12GK103936716SQ201410175377【公開日】2014年7月23日申請日期:2010年4月16日優(yōu)先權(quán)日:2009年4月23日【發(fā)明者】阿達(dá)姆·休斯,丹尼爾·卞,陳燕,梅麗莎·弗勒里,約翰·R·雅各布森,埃里克·L·斯唐厄蘭,理查德·D·威爾遜,羅斯·嚴(yán)申請人:施萬制藥