構(gòu)建異喹啉酮骨架的方法及生物堿8-oxypseudopalmatine的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的構(gòu)建異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架的合成方法，以炔醇和亞胺為原料，在堿催化下，控制反應(yīng)條件，一步可以得到這種結(jié)構(gòu)骨架的化合物，異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架在天然產(chǎn)物和藥物結(jié)構(gòu)中是非常常見的一種結(jié)構(gòu)單元。另外，我們將這一方法應(yīng)用到生物堿8-oxypseudopalmatine的合成中，僅通過炔醇和環(huán)內(nèi)亞胺一步反應(yīng)就高效的得到了天產(chǎn)物，直接說明了該方法在合成化學(xué)的應(yīng)用上具有原料易得，路線短，后處理簡(jiǎn)單，高效等特點(diǎn)。最后，實(shí)現(xiàn)了炔醇、醛和胺多組分的反應(yīng)得到異喹啉酮衍生物。
【專利說明】構(gòu)建異喹啉酮骨架的方法及生物堿8-oxypseudopa I mat i ne 白勺合成
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及構(gòu)建異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架的合成方法，及其在生物堿8-oxypseudopalmatine 中的合成應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]含有雜原子的多環(huán)或稠環(huán)分子骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有良好生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中。因此，含雜原子的多環(huán)和稠環(huán)分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建一直是有機(jī)合成化學(xué)中非常重要的研究領(lǐng)域。從簡(jiǎn)單易得的原料發(fā)展出高收率、高選擇行的構(gòu)建這些分子結(jié)構(gòu)的反應(yīng)，將為天然產(chǎn)物和藥物的合成提簡(jiǎn)便和高效的方法。
[0003]基于復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子合成的需要，近年來高效合成含氮、氧的雜環(huán)化合物的均相催化反應(yīng)收到了越來越多的重視。異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于具有良好生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中。最近，他們的合成和構(gòu)建已經(jīng)引起了合成化學(xué)家的廣泛興趣。大部分已經(jīng)報(bào)道的合成方法都是在過度金屬催化下構(gòu)建得到。如:在過渡金屬鎳、酮、釕或者銠分別催化苯甲酰胺和炔的環(huán)加成反應(yīng)得到異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架。(1) (a) Ka jita, Y.；Matsubara, S.；Kurahashi, T.J.Am.Chem.Soc.2008, 130, 6058.(b)Liu, C.-C.；Parthasarathy, K.；Cheng, C.-H.0rg.Lett.2010, 12, 3518.(c)Miura, T.；Yamauchi, M.;Murakami, M.0rg.Lett.2008, 10, 3085.(2) (a) Too, P.C.;Chiba, S.Chem.Commun.2012, 48, 7634.(b) Wang, F.；Liu, H.；Fu, H.； Jiang, Y.；Zhao, Y.0rg.Lett.2009, 11，2469.(3) (a) Guimond, N.；Gore I sky, S.1.；Fagnou, K.J.Am.Chem.Soc.2011, 133, 6449.(b) Hyster, T.K.；Rovis, T.J.Am.Chem.Soc.2010, 132, 10565.(c)Guimond, N.；Goul iaras, C.；Fagnou, K.J.Am.Chem.Soc.2010, 132, 6908.(4) (a)Ackermann, L.；Lygin, A.V.；Hofmann, N.Angew.Chem., Int.Ed.2011, 50, 6379.(b)Ackermann, L.；Fenner, S.0rg.Lett.2011, 13, 6548.(c) Li, B.；Feng, H.；Xu, S.；ffang, B.Chem.；Eur.J.2011, 17, 12573.[0004]然而，無過渡金屬的合成這種骨架的方法至今很少被報(bào)道。
[0005]我們課題組一直致力于研究異喹啉酮的構(gòu)建方法，近期，我們用外環(huán)烯醚和亞胺在堿催化下，通過溶劑的調(diào)控可以很方便簡(jiǎn)單的合成得到異喹啉酮結(jié)構(gòu)單元。(5)Li，D.Y.；Shang, X.S.；Chen, G.R.；Liu, P.N.0rg.Lett.2013，15，3848.然而這一方法的缺陷是，外環(huán)烯醚的合成是難點(diǎn)，并且不太穩(wěn)定，不便于用于合成上的實(shí)際應(yīng)用。
[0006]鑒于此，進(jìn)一步發(fā)展新的構(gòu)建異喹啉酮結(jié)構(gòu)單元的方法是急需要解決的技術(shù)問題，難點(diǎn)是原料的易得和穩(wěn)定性及方便實(shí)際合成上的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于，提供構(gòu)建異喹啉酮結(jié)構(gòu)骨架的方法，并且將這種方法應(yīng)用于生物堿8-oxypseudopalmatine的合成中，使的合成這種生物堿的合成路線簡(jiǎn)潔、且總產(chǎn)率提高以及便于實(shí)際生產(chǎn)和應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明所提供的、合成式IV和V所示化合物的方法，包括如下方法和步驟:
[0009](I)式IV所示化合物的合成:
[0010]方法一:由式I所示化合物和式II所示化合物可經(jīng)過環(huán)化加成開環(huán)消除串聯(lián)反應(yīng)獲得式IV所示化合物的步驟.[0011]方法二:由式子I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2經(jīng)過一鍋的多組分反應(yīng)獲得式IV所示化合物的步驟.[0012](2)式V所示化合物的合成:
[0013]方法一:由式I所示化合物和式III所示化合物可經(jīng)過環(huán)化加成開環(huán)消除串聯(lián)反應(yīng)，獲得式V所示化合物的步驟；
[0014]
【權(quán)利要求】
1.合成式IV和V所示化合物的方法，包括如下方法和步驟: (1)式IV所示化合物的合成: 方法一:由式I所示化合物和式II所示化合物可經(jīng)過環(huán)化加成開環(huán)消除串聯(lián)反應(yīng)獲得式IV所示化合物的步驟.方法二:由式子I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2經(jīng)過一鍋的三組分反應(yīng)獲得式IV所示化合物的步驟.(2)式V所示化合物的合成: 方法一:由式I所示化合物和式III所示化合物可經(jīng)過環(huán)化加成開環(huán)消除串聯(lián)反應(yīng)，獲得式V所示化合物的步驟；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1和R5為N，N-二甲基，四氫吡咯基，嗎啡琳基，喊唳基，甲氧基，甲硫基，烷基，鹵素等各種給電子和拉電子取代基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R2為氫，烷基或芳基等。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R3為芳基等。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R4為芳基或烷基等。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟: (1)式IV所示化合物的合成: 方法一:將式I所示化合物和式II所示化合物溶于DMSO中，在攪拌條件下，加入堿，繼續(xù)攪拌1-6小時(shí)，向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，硅膠柱分離，得到式IV所示化合物。 方法二:將式I所示化合物和醛R3CHO,及胺R4NH2溶解在DMF中，在攪拌條件下，加入堿，繼續(xù)攪拌1-8小時(shí)，向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，硅膠柱分離，得到式IV所示化合物。 (2)式V所示化合物的合成: 方法一:將式I所示化合物和式III所示化合物溶于DMSO中，在攪拌條件下，加入堿，繼續(xù)攪拌1-6小時(shí)，向反應(yīng)液加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，硅膠柱分離，得到式V所示化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，其中步驟中所述的堿是強(qiáng)堿叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，18-Crown-6是無水的，溶劑DMSO、THF和DMF經(jīng)嚴(yán)格無水處理。
8.合成生物堿如式VDI所示化合物的方法，包括如下步驟: 方法一:由式VI所示化合物和式νπ所示化合物可經(jīng)過環(huán)化加成開環(huán)消除串聯(lián)反應(yīng)一步獲得式珊所示天然產(chǎn)物的步驟；
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，式VI所示化合物分別是通過簡(jiǎn)單的偶聯(lián)反應(yīng)和還原反應(yīng)得到。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，式Vn所示化合物是購于商業(yè)可利用的產(chǎn)品ο
【文檔編號(hào)】C07D455/03GK103923006SQ201410180579
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】劉培念, 李登遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)