一種塞來西布的合成方法
【專利摘要】一種塞來西布的合成方法，其特征在于：第一步，向反應(yīng)容器中加入作為羥醛縮合催化劑的甲醇鈉和作為反應(yīng)溶劑的甲苯，加入對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，充分反應(yīng)后再加入稀鹽酸，分出水層后即得到中間體二酮的甲苯溶液；第二步，向中間體二酮的甲苯溶液中加入水、相轉(zhuǎn)移催化劑及4-胺磺基苯肼鹽酸鹽以進(jìn)行脫水環(huán)合反應(yīng)得塞來西布反應(yīng)液；第三步，補(bǔ)加甲苯，靜置后分出水層而保留有機(jī)層；再將有機(jī)層冷卻，保溫析晶后得析晶產(chǎn)物，再依次進(jìn)行抽濾，甲苯洗滌，水洗，得到塞來西布粗品；將粗品真空干燥，脫色重結(jié)晶，即得塞來西布原料藥。本發(fā)明的合成方法使塞來西布產(chǎn)品收率提高，反應(yīng)時間縮短，產(chǎn)品純度高；整個生產(chǎn)工藝三廢排放降低，生產(chǎn)成本低。
【專利說明】一種塞來西布的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種塞來西布的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]塞來西布是由輝瑞公司1998年12月上市，它是全球第一個環(huán)氧化酶一 2 (英文簡稱COX - 2)抑制劑，這類藥物在緩解疼痛的同時，可以避免以往的非留體抗炎藥帶來的嚴(yán)重的胃腸道副作用，塞來西布的分子式為C17H14F3N3O2S，分子量為381.37，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種塞來西布的合成方法，其特征在于:所述合成方法包括以下步驟: 第一步，向反應(yīng)容器中加入作為羥醛縮合催化劑的甲醇鈉和作為反應(yīng)溶劑的甲苯，再加入原料對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，攪拌均勻，進(jìn)行充分反應(yīng)后再向反應(yīng)體系中加入稀鹽酸以終止反應(yīng)，分出水層后即得到中間體二酮的甲苯溶液； 其中，所述對甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯以及甲醇鈉的摩爾比為1:1~1.3:1.1~1.5，對甲基苯乙酮與甲苯的體積比為1:3~10 ； 第二步，向所述中間體二酮的甲苯溶液中加入水、相轉(zhuǎn)移催化劑及4-胺磺基苯肼鹽酸鹽以進(jìn)行脫水環(huán)合反應(yīng)，制得塞來西布反應(yīng)液； 其中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨以及十二烷基三甲基氯化銨中的任意一種；加入所述水的體積為所述中間體二酮的甲苯溶液體積的0.5^1倍；所述對甲基苯乙酮與所述相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:0.005、.05 ;所述4-胺磺基苯肼鹽酸鹽與中間體二酮的摩爾比為0.9^1.2:1 ； 第三步，向所述第二步制得的塞來西布反應(yīng)液中補(bǔ)加甲苯，在20°C~70°C條件下，靜置后分出水層而保留有機(jī)層，其中，補(bǔ)加甲苯的量為所述第一步中甲苯體積的2~4倍； 再將所述有機(jī)層冷卻至0°C~30°C，保溫析晶后得析晶產(chǎn)物，再依次進(jìn)行抽濾，甲苯洗滌，水洗，得到塞 來西布粗品； 將所述塞來西布粗品在30°C~70°C下真空干燥3~8小時，然后再用體積濃度為40~60%的乙醇水溶液進(jìn)行脫色重結(jié)晶，即得塞來西布原料藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來西布的合成方法，其特征在于:所述脫水環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30°C~90°C，保持反應(yīng)5~24小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來西布的合成方法，其特征在于:所述第三步中，向所述體積濃度為40-60%的乙醇水溶液中加入活性炭以進(jìn)行脫色重結(jié)晶。
【文檔編號】C07D231/12GK103923011SQ201410183964
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月4日
【發(fā)明者】孫光福, 徐敏 申請人:蘇州天馬精細(xì)化學(xué)品股份有限公司