一種扎布沙星中間體及其合成方法
【專利摘要】一種扎布沙星中間體及其合成方法，其包括以下步驟：以甘氨酸酯鹽酸鹽起始原料，與丙烯酸乙酯進(jìn)行加成，然后在堿性條件下環(huán)合，再在堿性條件下與甲醛進(jìn)行羥甲基化反應(yīng)，然后與甲氧胺鹽酸鹽成亞胺，最后與對甲苯磺酰氯成酯得到目標(biāo)化合物，本發(fā)明的工藝優(yōu)點是原料易得，價格便宜，收率適中，操作簡單。
【專利說明】一種扎布沙星中間體及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種扎布沙星中間體及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]扎布沙星，其英文名為Zabof loxacin，CAS號為219680-11_2，屬于喹諾酮類化合物，喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性和毒副作用小等特點，被廣泛應(yīng)用于臨床治療。
[0003]自第一代喹諾酮類藥物萘啶酸被用于治療尿路感染，到現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到第四代，代表藥物如第三代的諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星及第四代的加替沙星、莫西沙星。
[0004]隨著這些藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥性逐漸呈現(xiàn)出來，而且如加替沙星在用藥過程還有引起血糖異常的風(fēng)險，莫西沙星有肝損傷風(fēng)險，因此有必要研發(fā)出藥效更好，耐性性更低，副作用更小的藥物。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)扎布沙星對革蘭氏陽性菌及陰性菌都有很好的效果，如對肺炎球菌(對其他一些喹諾酮類已產(chǎn)生耐藥性)及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等都有很好的療效，且效果好于環(huán)丙沙星、莫 西沙星和吉米沙星。
[0006]但目前還沒有文獻(xiàn)關(guān)于扎布沙星的合成路線報道，因此有必要開發(fā)出一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種扎布沙星中間體及其合成方法。
[0008]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的一種扎布沙星中間體的技術(shù)方案是:該扎布沙星中間體的分子式為C24H28N2O8S,結(jié)構(gòu)式如式I所示，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種扎布沙星中間體，其特征在于:該扎布沙星中間體的分子式為C24H28N2O8S,結(jié)構(gòu)式如式⑴所示，
2.一種如權(quán)利要求1所述的扎布沙星中間體的合成方法，其特征在于:所述合成方法包括以下步驟: 第一步，以式(7)所示的甘氨酸酯鹽酸鹽為原料與式(6)所示的丙烯酸乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)，然后用式(5)所示的氯甲酸芐酯保護(hù)生成式(4)所示的化合物 在第一反應(yīng)溶劑中，先用堿在15~20°C下將式(7)所示的甘氨酸酯鹽酸鹽游離成甘氨酸酯，然后在O~15°C下將式(6)所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反應(yīng)液中，升溫至20~45°C反應(yīng)20~28小時； 反應(yīng)完畢后于-10~15°C將氯甲酸芐酯滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢升溫至20~35°C反應(yīng)2~4小時，反應(yīng)完畢進(jìn)行抽濾得濾液，將所述濾液濃縮至干，得到式(4)所示的化合物； 其中，所述第一反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇以及異丙醇中的任意一種；所述第一反應(yīng)溶劑與甘氨酸酯鹽酸鹽的質(zhì)量比為4~6.4:1 ;所述甘氨酸酯鹽酸鹽選自甘氨酸甲酯鹽酸鹽、甘氨酸乙酯鹽酸鹽、甘氨酸丙酯鹽酸鹽以及甘氨酸異丙酯鹽酸鹽中的任意一種；所述甘氨酸酯鹽酸鹽、丙烯酸乙酯以及氯甲酸芐酯的摩爾比為1: 1.0~1.5:1.0~1.5 ;所述甘氨酸酯鹽酸鹽與所述堿的摩爾比為1:2.1~3.5 ; 第二步，在堿性條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng) 將所述第一步得到的式(4)所示的化合物溶解在第二反應(yīng)溶劑中制成反應(yīng)液，-5~15°C下將反應(yīng)液滴加到含堿的溶液中，滴加完畢后升溫至15~30°C反應(yīng)2~4小時，加水以終止反應(yīng)；再用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH至2~4，分液收集有機(jī)層，再將有機(jī)層蒸干即得式⑶所示的化合物； 所述式(4)所示的化合物與所述堿的摩爾比為1:1.2~1.6 ;所述第二反應(yīng)溶劑選自苯、甲苯、正己烷以及環(huán)己烷中的任意一種；所述第二反應(yīng)溶劑與式(4)所示的化合物的質(zhì)量比為4~12:1 ； 第三步，式(3)所示的化合物與甲醛反應(yīng)進(jìn)行羥甲基化，再與甲氧胺鹽酸鹽成亞胺 在20~35°C下式(3)所示的化合物溶解在第三反應(yīng)溶劑中得反應(yīng)液，再將反應(yīng)液在堿存在條件下與甲醛生成羥甲基化合物；該羥甲基化合物再與甲氧胺鹽酸鹽反應(yīng)，反應(yīng)完畢進(jìn)行抽濾得濾餅，將濾餅 進(jìn)行提取、抽濾得濾液，將濾液濃縮后再提純得式(2)所示的化合物；所述第三反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇以及異丙醇中的任意一種；所述第三反應(yīng)溶劑與式(3)所示的化合物的質(zhì)量比為3.2~6.4:1 ;所述式(3)所示的化合物與堿的摩爾比為1:1.2~1.8 ;所述式(3)所示的化合物、甲醛及甲氧胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1.1~。1.5:1.1 ~1.5 ; 第四步，式(2)所示的化合物與對甲苯磺酰氯成酯得式(I)所示的化合物 在-5~10°C下將對甲苯磺酰氯滴加到所述式(2)所示的化合物的堿性溶液中，滴加完畢后升溫至20~35°C反應(yīng)2~3小時，反應(yīng)完畢加水以結(jié)束反應(yīng)，分液收集有機(jī)層，蒸干溶劑提純后，抽濾烘干即得式(I)所示的化合物；其中，所述堿性溶液中所用堿為三乙胺或吡啶； 所述合成方法的化學(xué)反應(yīng)式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的扎布沙星中間體的合成方法，其特征在于:在所述第一步中，所述堿為三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉以及碳酸鈉中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的扎布沙星中間體的合成方法，其特征在于:在所述第二步中，所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉以及叔丁醇鉀中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的扎布沙星中間體的合成方法，其特征在于:在所述第三步中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀以及碳酸氫鉀中的任意一種。
【文檔編號】C07D207/22GK103922987SQ201410184852
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月4日
【發(fā)明者】戴光淵, 羅勇, 葉智玲, 劉世領(lǐng), 徐敏 申請人:蘇州天馬精細(xì)化學(xué)品股份有限公司