一種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法，它是將甘氨酸、NaOH水溶液混合，冷卻下分別滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液，其中NaOH水溶液的濃度控制在8-25%，冷卻后直接析出結(jié)晶，所述的滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的時間為1.5-3小時，然后用鹽酸調(diào)整溶液pH為1-2，-5-5℃冷卻后直接析出結(jié)晶。本發(fā)明在合適的反應(yīng)液濃度下，反應(yīng)產(chǎn)物α-氯丙酰甘氨酸可以直接析出，省略了乙酸乙酯提取工序，以使得成本降低和更利于環(huán)境保護。
【專利說明】—種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及硫普羅寧中間體的制備方法，更具體的說是一種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硫普羅寧為一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物。它主要用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，藥物性肝炎，重金屬中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期；降低放療、化療的毒副作用，升高白細胞并加速肝細胞的恢復(fù)，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發(fā)生，并能預(yù)防放療所致二次腫瘤的發(fā)生；對老年性早期白內(nèi)障和玻璃體混濁有顯著治療作用；預(yù)防和治療泌尿系統(tǒng)胱氨酸結(jié)石；有抗炎抗過敏作用，對皮炎、濕疹、痤瘡及蕁麻疹有較好療效。α-氯丙酰甘氨酸是生產(chǎn)硫普羅寧的重要中間體，羅愉城等.硫普羅寧合成工藝的改進.精細化工中間體，200 7, 37 (5):43-45等報道，以2-氯代丙酰氯為起始原料，與甘氨酸進行氨基的酰化反應(yīng)可以得到α-氯代丙酰甘氨酸。這個工藝使用氫氧化鈉為中和劑，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯多次提取，干燥，減壓蒸餾濃縮至一定體積后，冷卻析出結(jié)晶。其存在的缺點在于最后得到的α-氯丙酰甘氨酸需要用乙酸乙酯提取。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種硫普羅寧中間體α -氯丙酰甘氨酸的制備方法。本發(fā)明在考察了堿的濃度后，將乙酸乙酯提取工藝改進為酸中和后直接析出。這樣不但提高了收率，而且節(jié)省了人力，設(shè)備，減低了成本，同時也減少了環(huán)境污染。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法，它是將甘氨酸和NaOH水溶液混合，冷卻下分別滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液，其特征在于NaOH水溶液的濃度控制在8-25% (w/w)，優(yōu)選8-16% (w/w)，特別優(yōu)選10-16% (w/w),最優(yōu)選12% (w/w),攪拌,冷卻后直接析出結(jié)晶。
[0005]本發(fā)明所述的分別滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的時間為1.5-3小時，然后用鹽酸調(diào)整溶液PH為1-2，攪拌冷卻后直接析出結(jié)晶。特別優(yōu)選的實例是:溶解甘氨酸的NaOH濃度為12% (w/w);分別滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液時，NaOH濃度也控制在12%(w/w);滴加溫度控制在-5至5°C，滴加時間控制在2-2.5小時，然后直接析出結(jié)晶。
本發(fā)明公開的制備方法和現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的積極效果在于:
(I)本發(fā)明通過比較實驗發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中氫氧化鈉的濃度是影響收率的主要因素，并將其修改為10-16%的氫氧化鈉，特別優(yōu)選12%，這樣克服了原文獻需要乙酸乙酯提取的缺點，使得反應(yīng)產(chǎn)物α-氯丙酰甘氨酸可以直接析出，所得的產(chǎn)品收率大幅度的提高.省略乙酸乙酯提取工序可以降低了成本，有利于環(huán)境保護。
[0006](2)由于不用乙酸乙酯提取工序，也就自然省略了乙酸乙酯提取液的干燥、減壓蒸餾、冷卻析出結(jié)晶、過濾以及在母液中回收溶劑乙酸乙酯等工序。[0007]本發(fā)明重點考察了氫氧化鈉濃度對α -氯丙酰甘氨酸收率的影響。結(jié)果表明，氫
氧化鈉濃度低時，產(chǎn)品α-氯丙酰甘氨酸析出結(jié)晶少；而氫氧化鈉濃度過高時，氯化鈉固
體會隨產(chǎn)品一并析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量，需再精制，結(jié)果降低了收率。氫氧化鈉濃度對收率
的影響結(jié)果見下表:
氫氧化鈉濃度對α-氯丙酰甘氨酸收率的影響:_
【權(quán)利要求】
1.一種硫普羅寧中間體α-氯丙酰甘氨酸的制備方法，它是將甘氨酸、NaOH水溶液混合，冷卻下分別滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液，其特征在于NaOH水溶液的濃度控制在.8-25% (w/w),冷卻后直接析出結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中NaOH水溶液的濃度控制在8-16%(w/w)0
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中分別滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的時間為.1.5-3小時，然后用鹽酸調(diào)整溶液pH為1-2，攪拌冷卻后直接析出結(jié)晶。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述的NaOH水溶液濃度為10-14%(w/w)，時間為.2-2.5小時，滴加溫度控制在-5-5°C。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述的NaOH水溶液濃度為12%(w/w),滴加溫度控制-5-5 °C。
【文檔編號】C07C231/02GK103936614SQ201410185275
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年5月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月5日
【發(fā)明者】張秀敏, 姜宏國, 劉仁涌, 李敏, 田桂波, 楊志剛 申請人:遼寧興海制藥有限公司