一種合成維蘭特羅中間體及其鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備維蘭特羅中間體式Ⅴ及其鹽式Ⅶ的方法，屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。該方法利用環(huán)氧化合物2,2-二甲基-6-環(huán)氧乙烷-4H-苯并[d][1,3]二氧六環(huán)與胺類手性助劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)制備手性化合物Ⅴ，然后化合物Ⅴ采用與酸形成結(jié)晶鹽的方式從混合物中分離出來。本發(fā)明的方法所用試劑價(jià)廉易得，避免使用有劇毒的手性噁唑硼烷作催化劑，降低了成本，減少了環(huán)境污染。
【專利說明】—種合成維蘭特羅中間體及其鹽的方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種維蘭特羅中間體及其鹽的制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】:
β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是臨床上應(yīng)用最為廣泛的治療哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物。目前市場(chǎng)上可得到的β2_腎上腺素受體激動(dòng)劑最長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間為12小時(shí)，這就導(dǎo)致了每天需給藥兩次。近十幾年來，開發(fā)具有高效力、高選擇性、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、每天給藥一次的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑引起了醫(yī)藥行業(yè)的高度關(guān)注。三氟甲磺酸維蘭特羅是由葛蘭素集團(tuán)有限公司開發(fā)的一種新型超長(zhǎng)效β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，于2013年12月18日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其藥品名稱為Anoro Ellipta0
[0003]維蘭特羅的化學(xué)名稱是4-{(lR)-2-[(6-{2_[(2，6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2_(羥甲基)苯酚，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種合成維蘭特羅關(guān)鍵性中間體的方法，其特征在于，包括以下主要合成步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，基團(tuán)R1為甲基、甲氧基或酯基；R2為苯基或萘基；R3為氫或氨基保護(hù)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，氨基保護(hù)基優(yōu)選芐基、叔丁氧羰基或芐氧擬基。
4.應(yīng)用權(quán)利要求1所述式V中間體制備該中間體相關(guān)鹽類化合物的方法，其特征在于，包括以下主要步驟: ⑴在溶劑存在條件下，用酸處理式V化合物，得到相應(yīng)的鹽，結(jié)構(gòu)式如式νπ所示；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟⑴所用的酸為鹽酸、羧酸或磺酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的羧酸為酒石酸、富馬酸、蘋果酸、草酸、馬來酸、檸檬酸或苯甲酸；所述的磺酸為樟腦磺酸、萘磺酸或甲磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟⑴所述的溶劑為醇和水，比例范圍在(Ti οο%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，結(jié)晶溫度為(T80°C。
【文檔編號(hào)】C07D319/08GK103923058SQ201410186405
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月6日
【發(fā)明者】阮詩(shī)文, 嚴(yán)海艷, 嚴(yán)恭超, 徐麗萍, 阮曉娜 申請(qǐng)人:上海鼎雅藥物化學(xué)科技有限公司