一種5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮鹽酸鹽的合成方法，以S-甲基異硫脲硫酸鹽為起始原料，與氯乙酰乙酸乙酯在堿性條件下關(guān)環(huán)反應(yīng)得到6-（氯甲基）-2-（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮，經(jīng)嘧啶環(huán)上的氯代反應(yīng)得到5-氯-6-（氯甲基）-2-（甲硫基）嘧啶-4（3H）-酮，酸性條件下水解反應(yīng)得到5-氯-6-（氯甲基）嘧啶-2,4（1H，3H）二酮，與2-亞氨基吡咯烷鹽酸鹽反應(yīng)得5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，成鹽酸鹽得最終產(chǎn)物，本工藝操作簡單，中間體穩(wěn)定、易得，收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種5-氯-6- (2-亞氨基吡咯烷基-1 -基)甲基-2, 4- (1 H,
3H)嘧啶二酮鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]式I化合物5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基_2，4_(1H，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽(INN:Tipiracil Hydrochloride)是一種胸苷磷酸化酶抑制劑，與曲氟尿苷組成復(fù)方制劑，正在被開發(fā)用于治療晚期結(jié)直腸癌、胃癌等。
【權(quán)利要求】
1.一種5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，以S-甲基異硫脲硫酸鹽為起始原料，與氯乙酰乙酸乙酯在堿性條件下關(guān)環(huán)反應(yīng)得到6-(氯甲基)-2 -(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮，6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮經(jīng)嘧啶環(huán)上的氯代反應(yīng)得到5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮，再經(jīng)酸性條件下水解反應(yīng)得到5-氯-6-(氯甲基)嘧啶_2，4 (1H，3H) 二酮，5-氯-6-(氯甲基)嘧啶_2，4 (1H，3H) 二酮與2-亞氨基吡咯烷鹽酸鹽反應(yīng)得5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮，5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮成鹽酸鹽得目標產(chǎn)物5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基_2，4-(1Η, 3H)嘧啶二酮鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: O將S-甲基異硫脲硫酸鹽、氯乙酰乙酸乙酯和堿分別加入到反應(yīng)溶劑中，加料完畢后，O~100°C反應(yīng)2~24小時，反應(yīng)完成后，直接過濾，將所得濾餅干燥得到6-(氯甲基)_2 -(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮； 2)將6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮加入到反應(yīng)溶劑中，加入氯代試劑，20~100°C反應(yīng)0.1~5小時，反應(yīng)完后，反應(yīng)母液降溫冷卻至20°C，析出固體，得5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮； 3)將5-氯-6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮加入到稀酸水溶液中，20~100°C反應(yīng)0.5~5小時，反應(yīng)完后冷卻到室溫，過濾，得5-氯-6-(氯甲基)嘧啶_2，4 (1H，3H) 二酮； 4)將5-氯-6-(氯甲基)嘧啶_2，4(1H，3H) 二酮溶解在反應(yīng)溶劑中，加入堿以及2-亞氨基吡咯烷鹽酸鹽，20~150°C反應(yīng)I~10小時，反應(yīng)完后冷卻到室溫，過濾，得到5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基_2，4-(1Η, 3H)嘧啶二酮； 5)將5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮加入到反應(yīng)溶劑中，攪拌下，加入鹽酸或通入氯化氫氣體，室溫攪拌I~5小時，過濾，得5-氯-6- (2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2，4-(1Η，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟I)中S-甲基異硫脲硫酸鹽、氯乙酰乙酸乙酯和堿的摩爾比為1:1~5:1~10 ;所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0] -j^一碳-7-烯、NaOH、KOH、CsOH,Ca(OH)2, NaHC03、Na2C03、K2CO3> Cs2CO和CaO中的一種；所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮中的一種或任意兩種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中6-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4 (3H)-酮和氯代試劑的摩爾比為1:1~5，所述的氯代試劑為氯氣、磺酰氯、N-氯代丁二酰亞胺、鹽酸和雙氧水中的一種；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和二氧六環(huán)中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中稀酸水溶液為6M鹽酸溶液或2M硫酸溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2，4 (1H，3H) 二酮、2-亞氨基吡咯烷鹽酸鹽和堿的摩爾比為1:1~3:2~6 ;所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲亞砜和N，N- 二甲基甲酰胺中的一種；所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、.1,8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、NaOH、KOH、CsOH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3 和 Cs2CO3 中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2， 4-(1Η，3H)嘧啶二酮與所用的氯化氫的摩爾比為1:1.1~3 ;所述反應(yīng)溶劑為水、醇類溶劑、酮類溶劑和酯類溶劑中的一種或任意兩種混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；所述的酮類溶劑為丙酮；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯。
【文檔編號】C07D403/06GK103980253SQ201410187576
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月6日
【發(fā)明者】甄宜戰(zhàn), 張志強, 鄭志旭, 李娜娜 申請人:濟南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司