一種依澤替米貝中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依澤替米貝中間體的制備方法，中間體Ⅰ的制備：5以4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚為原料（M1），在堿作用下，與鹵化芐反應(yīng)，得到芐基保護的4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚；中間體Ⅱ的制備：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）為原料，在路易斯酸作用下，與丙二硫醇和溶劑進行酮羰基保護反應(yīng)，得到中間體Ⅱ；中間體Ⅲ的制備：中間體Ⅰ與中間體Ⅱ在強堿作用下，加入催化劑，進行雙鍵加成反應(yīng)得到中間體Ⅲ；中間體Ⅳ的制備：中間體Ⅲ在催化劑作用下，與環(huán)合劑反應(yīng)形成四元環(huán)中間體Ⅳ；EZ5的制備：中間體Ⅳ和溶劑在酸作用下脫去保護基得到EZ5。本發(fā)明的有益效果是：操作簡單易控，反應(yīng)收率高。
【專利說明】一種依澤替米貝中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種依澤替米貝中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]依澤替米貝(Ezetimibe)是一種新型的降膽固醇藥物，由先靈葆雅和默克公司共同研發(fā)，已于2002年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zetia，屬于新一類2-氮雜環(huán)丁酮類化合物。其化學(xué)名稱為:1- (4-氟苯基)-(3R) - [3- (4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S) - (4-輕基苯基)_2_丙內(nèi)酰胺。結(jié)構(gòu)如式1:
【權(quán)利要求】
1.一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:該方法的化學(xué)反應(yīng)方程式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:所述中間體I的制備中的鹵代芐為氯化芐或溴化芐，堿試劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或DIPEA，溶劑為二氯甲烷、甲苯、丙酮或異丙醚，4-[[(4_氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚和鹵化芐的投料質(zhì)量比為 1:1.(Tl.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:所述中間體II的制備中的路易斯酸為對甲苯磺酸或三氟乙酸，溶劑為乙二醇、甲苯、四氫呋喃或乙腈，中間體I與丙二硫醇的投料質(zhì)量比為1:2.0-3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:所述中間體III的制備中的強堿為四氯化鈦；所述催化劑為鈦酸四異丙酯，溶劑為二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氫呋喃，中間體1、中間體II和強堿的投料質(zhì)量比為廣1.5:1:廣1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:所述中間體IV的制備中的環(huán)合劑為N，O-雙三甲基硅基乙酰胺，催化劑為四丁基氟化銨、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨，溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯、異丙醚或四氫呋喃，中間體III和環(huán)合劑的投料質(zhì)量比為1:1.(Tl.3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于:所述EZ5的制備中的酸試劑為對甲苯磺酸、乙酸、甲酸或三氟乙酸，溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氫呋喃或乙腈，中 間體IV和酸試劑的投料質(zhì)量比為1:0.5^0.9。
【文檔編號】C07D205/08GK104003921SQ201410187805
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月6日
【發(fā)明者】李澤標(biāo), 黃虎, 劉明元, 趙永星 申請人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司