一種化合物及其制備與用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領域】，尤其涉及一種化合物及其制備與用途。該化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)，本發(fā)明采用計算機模擬與分子對接技術(shù)，篩選出式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，證實該化合物具有抑制PI3K通路的作用，對腫瘤的生長及活性起到抑制作用，并能夠誘導腫瘤細胞的凋亡。實驗表明，本發(fā)明提供的化合物對PI3K信號通路中的關鍵酶表達及磷酸化能夠起到明顯的抑制作用，該抑制作用具有明顯的時間依賴性和濃度依賴性，并且，實驗證明本發(fā)明提供的化合物對其他代謝途徑中的關鍵酶不會發(fā)生抑制作用，能夠特異性的抑制PI3K信號通路。
【專利說明】一種化合物及其制備與用途
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領域】，尤其涉及一種化合物及其制備與用途。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種來源于B細胞的惡性腫瘤，近年來新型化療藥物的廣泛應用，使多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了長足進展。但是該癌癥的發(fā)病率逐年提高而且呈現(xiàn)出低齡化趨勢，癌癥數(shù)據(jù)報告骨髓瘤是第二大血液疾病且目前仍被認定為不可治愈性疾病。由于傳統(tǒng)藥物的毒副作用以及耐藥性的產(chǎn)生，因此急需開發(fā)出新型抗骨髓瘤藥物。其中基于靶點的藥物設計成為創(chuàng)新藥物的熱點。
[0003]磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases, PI3K)信號通路控制著眾多在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關重要的細胞生物學過程，包括細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生以及細胞周期的調(diào)控。作為受體酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白偶聯(lián)激酶最主要的下游影響因子，PI3K主要通過磷酸化將上游生長因子和細胞因子傳遞給胞內(nèi)信息，這些信息主要激活絲氨酸-酪氨酸蛋白激酶(AKT)和其他一些下游因子如mTOR (the mammalian target ofrapamycin，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)、P70S6K、4E_BP1。其中，AKT，又稱PKB，即蛋白激酶B，處于PI3K通路的中心環(huán)節(jié)，它在細胞代謝、細胞周期調(diào)控、細胞生長凋亡等多種生物學過程中發(fā)揮著重要作用。mTOR屬于蛋白激酶，在細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和存活中具有重要地位。P70S6K即為p70核糖體蛋白S6激酶，是促進蛋白質(zhì)合成的蛋白激酶，與細胞周期中的許多關鍵過程密切相關。4E-BP1 (4E-Binding Protein I)的活性可影響蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等代謝過程。上述因子中mTOR可磷酸化p70S6K和4E-BP1，從而促進蛋白質(zhì)合成。
[0004]PI3K信號通路在絕大多數(shù)人類腫瘤中表達失調(diào)，影響腫瘤細胞的增殖和凋亡，并且與腫瘤的血管形成和侵襲轉(zhuǎn)移以及對化學耐藥放療抗拒密切相關，目前以該通路為靶點的腫瘤治療倍受關注。因此，開發(fā)新型的PI3K信號通路抑制劑來治療多發(fā)性骨髓瘤具有廣闊的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種化合物及其制備與用途。本發(fā)明提供的化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)，能夠抑制并干擾PI3K信號通路，從而對腫瘤生長及活性起到抑制作用，并對腫瘤凋亡起到誘導作用。
[0006]本發(fā)明提供了一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式I_a所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式Ι-b所示:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式1-c所不:
5.如權(quán)利要求1~4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:將式II所示結(jié)構(gòu)化合物與丙二酸反應制得式III所示結(jié)構(gòu)化合物； 步驟2:將式III所示結(jié)構(gòu)化合物轉(zhuǎn)化為式IV所示結(jié)構(gòu)化合物；步驟3:將式IV所示結(jié)構(gòu)化合物與2-氰基硫代乙酰胺反應制得式I所示結(jié)構(gòu)化合物；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2具體為:將式III所示結(jié)構(gòu)化合物經(jīng)甲酯化、還原、氧化制得式IV所示結(jié)構(gòu)化合物。
7.如權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物用于制備抑制AKT及其下游酶的表達或活化的藥物；所述下游酶為mTOR、P70S6K或4E-BP1。
8.如權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物在制備腫瘤細胞凋亡酶激活劑中的應用；所述腫瘤細胞凋亡酶為PARP或Caspase-3。
9.如權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物在制備PI3K信號通路抑制劑中的應用。
10.如權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物在制備抑制腫瘤細胞增殖或誘導腫瘤細胞凋亡的藥物中的應用。
11.一種抑制腫瘤細胞增殖或誘導腫瘤細胞凋亡的藥物，其特征在于，包括如權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物及藥學上可接受的輔料。
【文檔編號】C07D307/54GK103951640SQ201410191824
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月8日
【發(fā)明者】毛新良, 侯廷軍, 朱景宇, 喬春華 申請人:蘇州大學