一種合成沙格列汀中間體n-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-d-甘氨酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備沙格列汀重要中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的新方法，包括下列步驟：步驟1，將2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在自制的手性方酰胺基醇催化劑作用下與芐胺發(fā)生不對稱還原氨基化反應(yīng)，水解酯后得到3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟2，將3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)即制得N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。本發(fā)明提供的沙格列汀重要中間體Ⅳ-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法原料廉價易得，步驟短、反應(yīng)條件溫和，操作簡便，合成效率高、對環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備沙格列汀及中間體提供了一條新的途徑。
【專利說明】—種合成沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1 -金剛烷基-D-甘氨酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的制備新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]沙格列汀，化學名為(13，35，5幻-2-[(2幻-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己燒-3-腈,系Bristol-Myers Squibb公司與AstraZeneca公司聯(lián)合研制開發(fā)，2009年7月經(jīng)美國食品藥品管理局批準首次上市，商品名為Onglyza。沙格列汀是一種高選擇性、可逆性的競爭性二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑，耐受性好且不引起肥胖，臨床用于治療2型糖尿病。該藥作用機制獨特，通過抑制DPP-1V酶，從而增加并延長腸促胰島素的作用，促使胰腺加速胰島素的分泌，降低胰高血糖素的水平，目前沙格列汀已成為降糖效果顯著、副作用較少的降糖藥之一。2010年該品種銷售額就超過2億美元。預(yù)計不久該藥在美國的銷售將超過10億美元。
[0003]式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的關(guān)鍵中間體，對于沙格列汀的化學合成具有重要意義，目前已有關(guān)于式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的報道，主要有三種制備方法。
[0004]第一種方法是以2-(3-羥基- 1-金剛烷基)-2_乙醛酸為原料，將原料氨化后在脫氫酶作用下發(fā)生還原反應(yīng)，選擇性地得到3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸，然后與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護氨基即制得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。
[0005]該合成方法需在生物脫氫酶的作用下進行，一般生物酶不容易得到，若能開發(fā)出可以工業(yè)化生產(chǎn)的酶，將具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0006]第二種方法是以金剛烷甲酸甲酯為原料，經(jīng)氫化鋰鋁還原、Swern氧化、與R-2-苯基甘氨醇縮合、水解、保護氨基和羥基化制得，總收率約23 %。
[0007]該合成方法需用化學劑量的手性助劑，立體選擇性合成的過程步驟較長，收率低，且Swern氧化需在_78°C進行，反應(yīng)條件苛刻，不適于規(guī)模生產(chǎn)。
[0008]第三種方法是以金剛烷乙酸為原料，經(jīng)溴化、羥基化、氨化、保護、外消旋體拆分制得式⑴化合物。
[0009]此工藝路線長，最大缺點還在于最后一步采用了化學拆分的方法，手性拆分法會造成另外一種構(gòu)型化合物的浪費，原料的轉(zhuǎn)化率最多不超過50%，因此，總收率低，成本成倍增加，并且還產(chǎn)生大量工業(yè)廢渣，不利于環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸報道的技術(shù)中工藝步驟長、原料不易得、收率低、污染環(huán)境、操作不安全、不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的缺陷，提供一種有效的制備N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的方法，該方法原料廉價易得、步驟短、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、合成效率高、對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:
[0012]步驟(1)，將式(II)化合物2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2_氧代乙酸叔丁酯在自制的手性方酰胺基醇催化劑作用下與芐胺發(fā)生不對稱還原氨基化反應(yīng)，水解酯后得到式
(III)化合物3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟(2)，式(III)化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護氨基即制得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。
[0013]合成路線為:
【權(quán)利要求】
1.一種如式⑴所不的沙格列汀中間體N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特征是:步驟I，將式(II)化合物2- (3-羥基-1-金剛烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在自制的手性方酰胺基醇催化劑作用下與芐胺發(fā)生不對稱還原氨基化反應(yīng)，水解酯后得到式(III)化合物3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟2，式(III)化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護氨基即制得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。其所述反應(yīng)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特征在于:所述的步驟(1)中的催化劑為自制的手性方酰胺基醇，結(jié)構(gòu)為:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特征在于:所述的步驟(1)中的催化劑用量只為式(II)化合物摩爾質(zhì)量的5~10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特征在于:步驟(1)中的芐胺為芳環(huán)上連有吸電子基和供電子基的各種結(jié)構(gòu)的芐胺，其中優(yōu)選芳環(huán)上連有吸電子基的芐胺；取代基可以在甲氨基的鄰位、間位或?qū)ξ?，其中?yōu)選取代基在甲氨基的鄰位。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特征在于:步驟(1)中的反應(yīng)溫度為:氨化溫度為60~80°C，還原溫度為40~60°C。
【文檔編號】C07C271/22GK103951588SQ201410195327
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】程青芳, 張金彪, 王靜文, 沈夢瑤, 王啟發(fā) 申請人:淮海工學院