一種普瑞巴林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種普瑞巴林的制備方法，其以3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸為原料，經(jīng)手性拆分反應(yīng)、解離反應(yīng)和霍夫曼降解反應(yīng)制得，且中間生成的普瑞巴林手性異構(gòu)體在堿試劑的作用下反應(yīng)進(jìn)而水解，回收得到原料3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明的普瑞巴林制備方法便于操作，制備得到的普瑞巴林純度高，且使用的原料能循環(huán)利用，極大地降低了生產(chǎn)成本，利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種普瑞巴林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種普瑞巴林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin，商品名Lyrica )是由Warner - Lambert公司開發(fā)的新 型C-氨基丁酸（GABA )受體激動(dòng)劑，2003年8月由輝瑞（Pfizer)公司在美國(guó)提出注冊(cè)申 請(qǐng)，用于抗驚厥以及輔助治療部分性癲癇發(fā)作，隨后又申請(qǐng)用于治療糖尿病性外周神經(jīng)?。?DPN )引起的疼痛和皰疹病毒感染后引起的神經(jīng)痛。
[0003] 普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的結(jié)構(gòu)類似物，但抗癲癇作用與GABAa或GABA b 受體無關(guān)，也與其他GABA受體相關(guān)的藥物靶點(diǎn)無關(guān)。普瑞巴林對(duì)鈉通道沒有直接作用，它 通過轉(zhuǎn)運(yùn)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)通道，透過血腦屏障的細(xì)胞膜，特異性和 P /Q型電壓門控鈣通道α 22 δ亞單位結(jié)合；可減少鈣離子內(nèi)流，減少人類腦皮質(zhì)切片的去 甲腎上腺素釋放，使過度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài)。在鼠的海馬細(xì)胞中，普瑞巴林還可 以延長(zhǎng)ΑΤΡ依賴性鉀離子通道的開放時(shí)間。經(jīng)顱磁刺激的研究提示，普瑞巴林對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層 的作用與GABA再攝取抑制劑相似。
[0004] 輝瑞公司專利US5616793報(bào)道了普瑞巴林的合成工藝路線，如下式所示：該路線 以氰乙酸乙酯和異戊醛為原料進(jìn)行反應(yīng)，得到消旋的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸后與 (R)-(+)-α-苯基乙胺反應(yīng)進(jìn)行手性拆分。在該拆分過程中運(yùn)用到毒性大的氯仿溶劑，且拆 分收率偏低，另一異構(gòu)體未做回收套用，造成了物料的浪費(fèi)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【權(quán)利要求】
1. 一種普瑞巴林的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如式I所示， 丄
其特征在于，該制備方法包括以下步驟： (a) 、將式II的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸與手性拆分劑（R) - (+) - α -苯基乙胺在 溶劑中反應(yīng)，生成式III的3_(氨甲酰甲基）-5_甲基己酸（R)-(+)-a-苯基乙胺鹽和式V 的普瑞巴林手性異構(gòu)體：
所述溶劑為異丙醚、氯仿、四氫呋喃或甲苯； (b) 、將式III的3_(氨甲酰甲基）-5_甲基己酸（R)-(+)-a-苯基乙胺鹽與酸試劑在 溶劑中解離反應(yīng)，生成式IV的S-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸：
所述酸試劑為鹽酸或硫酸，所述溶劑為乙醇、異丙醇或四氫呋喃； (c) 、將式IV的S-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、堿試劑和鹵素試劑在溶劑中進(jìn)行霍 夫曼降解反應(yīng)，生成式I的普瑞巴林，所述堿試劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述鹵素試劑為 溴素或氯氣，所述溶劑為異丙醇、四氫呋喃或甲苯； (d) 、將式V的普瑞巴林手性異構(gòu)體與堿試劑在溶劑中反應(yīng)，生成式VI的4-異丁基 環(huán)-2,4-哌啶二酮：
所述堿試劑為DMAP，所述溶劑為甲苯、DMSO或DMF ; (e) 、將式VI的4-異丁基環(huán)-2,4-哌啶二酮和堿試劑在溶劑中水解反應(yīng)，生成式II的 3_ (氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，所述堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，所述溶劑為 乙醇。
【文檔編號(hào)】C07C229/08GK104140375SQ201410205246
【公開日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2014年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月16日
【發(fā)明者】林燕峰, 李澤標(biāo), 呂連嶺, 馬甜甜 申請(qǐng)人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司