一種匹伐他汀鈣的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種匹伐他汀鈣的制備方法，該制備方法包括以下步驟：（1）中間體Ⅰ的制備；（2）中間體Ⅱ的制備；（3）中間體Ⅲ的制備；（4）中間體Ⅳ的制備；（5）匹伐他汀鈣的制備。有益效果：本發(fā)明的合成路線簡(jiǎn)單易行、成本合理，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種匹伐他汀鈣的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種降血脂藥物的制備方法，尤其涉及一種匹伐他汀鈣的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium )商品名為L(zhǎng)ivalo,是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社和興和株式會(huì)社共同研制生產(chǎn)的第三代他汀類降脂藥。該品已經(jīng)于2003年10月在日本上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥，有著很好的安全性和有效性。其化學(xué)名稱為:(+)_雙{(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸}鈣鹽(2:1)。結(jié)構(gòu)式如下所示:

【權(quán)利要求】
1.一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟: (1)中間體I的制備:設(shè)置反應(yīng)溫度為0-8CTC,將原料2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3_喹啉甲醇加入溶劑中，在堿作用下，與三溴化磷反應(yīng)得到中間體I ; (2)中間體II的制備:設(shè)置反應(yīng)溫度為20-80°C，將中間體I與正三丁基膦加入溶劑中反應(yīng)得到中間體II ； (3)中間體III的制備:設(shè)置反應(yīng)溫度為20-80°C，將中間體II與(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯加入溶劑中，在堿試劑的作用下，反應(yīng)得到中間體III ； (4)中間體IV的制備:設(shè)置反應(yīng)溫度為20-80°C，將中間體III加入試劑中，在酸試劑的作用下水解成匹伐他汀酸，再與叔丁胺反應(yīng)得到中間體IV ； (5)匹伐他汀鈣的制備:設(shè)置反應(yīng)溫度為0-80°C，將中間體IV加入溶劑中，在堿試劑作用下，得到匹伐他汀鈉鹽，該鈉鹽與無機(jī)鈣鹽反應(yīng)得到匹伐他汀鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(1)和步驟(3)中所述的堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或DIPEA。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(1)和步驟(2)中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或乙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的溶劑為DMSO、四氫呋喃、甲苯、乙腈或乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(4)中所述的酸試劑為鹽酸或硫酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(4)中所述的溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈或丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(5)中所述的溶劑為甲苯、乙腈或乙醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(5)中所述的堿試劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:步驟(5)中所述的無機(jī)鈣鹽為氯化鈣或醋酸鈣。
【文檔編號(hào)】C07D215/14GK104072415SQ201410205692
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月16日
【發(fā)明者】嚴(yán)軍, 李澤標(biāo), 黃虎, 劉明元 申請(qǐng)人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司