一種利伐沙班的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：依次包括以下步驟：中間體Ⅰ的合成、中間體Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，中間體Ⅰ的合成步驟為：以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和2-[（2S）-2-環(huán)氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮為原料，在醇類溶劑中，與縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體Ⅱ；中間體Ⅱ的合成步驟為：中間體Ⅰ置于溶劑中在胺類試劑作用下，反應(yīng)生成伯胺化合物，并與酸試劑形成銨鹽得到中間體Ⅱ；利伐沙班的合成步驟為：5-氯噻吩甲酸置于溶劑中在酰化試劑作用下形成?；铮倥c中間體Ⅱ在堿試劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到利伐沙班。本發(fā)明的有益效果是：原料便宜易得，操作簡單易控，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高，成本低。
【專利說明】一種利伐沙班的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利伐沙班的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種小分子口服抗凝藥，商品名為Xarelto。2008年9月15日和I O月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)。2011年7月I日FDA批準(zhǔn)該藥用于預(yù)防膝或髖取代手術(shù)患者深部靜脈血栓形成。其化學(xué)名稱為:5_氯-N-(((5S) -2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。結(jié)構(gòu)如式1:
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:依次包括以下步驟:中間體I的合成、中間體II的合成和利伐沙班的合成， 所述中間體I的合成步驟為:以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和2-[ (2S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1，3 (2H)- 二酮為原料，在醇類溶劑中，與縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體I ; 所述中間體II的合成步驟為:中間體I置于溶劑中在胺類試劑作用下，反應(yīng)生成伯胺化合物，并與酸試劑形成銨鹽得到中間體II ； 所述利伐沙班的合成步驟為:5_氯噻吩甲酸置于溶劑中在?；噭┳饔孟滦纬甚；?，再與中間體II在堿試劑作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到利伐沙班。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:在中間體I的合成中醇類溶劑為四氫呋喃、乙醇、異丙醇或正丁醇，縮合劑為⑶I或DCC，反應(yīng)溫度為50-60°C，4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮、2-[ (2S)-2-環(huán)氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3 (2H)-二酮和縮合劑的質(zhì)量配比為1:1~1.5:1.2~1.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:在中間體II的合成中胺類試劑為甲胺或二甲胺，酸試劑為甲磺酸或氫溴酸，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體I與胺類試劑的質(zhì)量配比為1.1~3:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:在利伐沙班的合成中酰化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷或草酰氯，堿試劑為三乙胺，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體II與?；?的質(zhì)量配比為1:1.5~2.5。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK104031036SQ201410205693
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月16日
【發(fā)明者】林燕峰, 李澤標(biāo), 劉明元, 趙永星 申請(qǐng)人:南通常佑藥業(yè)科技有限公司