一種高純度米力農(nóng)的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度米力農(nóng)的制備方法，是將1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、氰乙酰胺及堿溶于一元醇-水體系中，于-5～10℃反應(yīng)15～18h，反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加水稀釋至原體積的1.5倍，隨后加入活性炭，室溫下攪拌15-25min，過(guò)濾，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至7，過(guò)濾，水洗濾餅至濾液無(wú)色，濾餅用50vt％乙醇回流溶解，過(guò)濾，濾液于-5～10℃攪拌析晶即得白色固體米力農(nóng)，純度大于99.9％。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)捷，收率高，產(chǎn)品純，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種高純度米力農(nóng)的制備方法
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及已知藥品的制備方法，具體地說(shuō)是一種高純度米力農(nóng)的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
二、【背景技術(shù)】
[0002]米力農(nóng)(Milirinone,式(I))，化學(xué)名為1，6- 二氧_2_甲基-6_氧_ (3，4’ _雙批啶)-5_甲腈，最早由美國(guó)Sterling公司研制開(kāi)發(fā)成功，1987年首次在美國(guó)上市。米力農(nóng)為心臟磷酸二酯酶抑制劑，適用于常規(guī)維持治療無(wú)效的嚴(yán)重充血性心力衰竭患者的短期治療，療效比氨力農(nóng)(amirinone)強(qiáng)，不良反應(yīng)少。在治療充血性心力衰竭(CHF)和外周擴(kuò)血管等方面發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。
[0003]米力農(nóng)的合成路線較多，典型的合成方法為:1_(4-吡啶基)-2_丙酮(式(II))與原甲酸三乙酯縮合制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式(III))，式(III)與氰乙酰胺或丙二腈反應(yīng)制得米力農(nóng)(式(I))。此方法所用原料廉價(jià)易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，是目前較通用的方法，合成路線如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于: 將1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、氰乙酰胺及堿溶于一元醇-水體系中，于-5~10°C反應(yīng)15~18h，反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加水稀釋至原體積的1.5倍，隨后加入活性炭，室溫下攪拌15-25min，過(guò)濾，濾液用鹽酸溶液調(diào)pH至7，過(guò)濾，水洗濾餅至濾液無(wú)色，濾餅用50vt%乙醇回流溶解，過(guò)濾，濾液于-5~10°C攪拌析晶即得白色固體米力農(nóng)；所述1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮與氰乙酰胺的摩爾比為1: 1.1~1.5 ;1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮與堿的摩爾比為1:3~5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 所述一元醇-水體系為一元醇與水構(gòu)成的混合溶劑體系；所述一元醇-水體系中一元醇的體積百分含量為50~80vt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于: 所述一元醇-水體系中一元醇的體積百分含量為60~80vt%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于: 所述一元醇-水體系中一元醇的體積百分含量為70~75vt%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于: 所述一元醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于: 所述一元醇選自乙醇/甲醇、異丙醇/甲醇、乙醇或異丙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 所述堿為氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 所述濾餅與50vt%乙醇的質(zhì)量體積比為Ig: 20~25mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 活性炭的添加量為1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮質(zhì)量的0.25倍。
【文檔編號(hào)】C07D213/85GK103965101SQ201410216735
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】吳標(biāo), 凌林, 王周紅 申請(qǐng)人:合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司