一種噻唑衍生物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯并噻唑衍生物的應(yīng)用，所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：本發(fā)明中應(yīng)用苯并噻唑衍生物來顯著降低長期以高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠C57BL/6J肝臟中的膽固醇含量，保護肝臟中的酶活性(GPT/ALT，GOT/AST，ChE)，增加小鼠糞便中中性固醇和酸性固醇的排泄，同時影響與血脂代謝相關(guān)基因(HMG-CoA-R，LDL-R，SREBP-2，CYP7A1，PPARα，MTP和ABCG5)的表達，明顯改善了高脂模型小鼠的脂代謝，因此可將其應(yīng)用于預防及治療高血脂及其并發(fā)癥方面的藥物中。
【專利說明】—種噻唑衍生物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及噻唑類衍生物，尤其是化合物2-間苯胺基苯并噻唑-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作為沉默信息調(diào)節(jié)因子激動劑方面的應(yīng)用。在減輕、改善、以及治療高血脂癥引起的血脂代謝異常以及上述疾患引起的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]高血脂癥是加速動脈粥樣硬化的主要因素之一，造成粥樣斑塊脫落而堵塞血管、動脈粥樣硬化造成血管管腔狹窄、亦可導致器官缺血、缺氧。高血脂還被證明與動脈硬化和冠心病引起的腎功能衰竭等密切相關(guān)。目前，治療高血脂癥的常用化學藥物主要有他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑類及部分中草藥等。其中尤以HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類藥物在臨床上應(yīng)用最廣泛，同時它也是治療高血脂癥藥物中研究時間最長的。這些藥物雖然具有良好的療效，但仍存在藥物長期使用而導致的不能維持長期療效的缺點，而且介于大多數(shù)患者可能需要終身服用他汀類藥物，長期使用該類藥物可能會出現(xiàn)肝功能異常等一些其它副作用。因此，開發(fā)新種類的治療高血脂癥的藥物是很有必要的。
[0003]一直以來，由于噻唑環(huán)含有五元芳香雜環(huán)的特殊結(jié)構(gòu)，使噻唑類化合物具有多種生物活性。它具有包括抗菌、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)植物生長以及除草等多種生物活性。目前，基于其在醫(yī)藥領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用，噻唑類化合物已經(jīng)成為近些年來研究的熱點領(lǐng)域之一。
[0004]Sirtl,即沉默信息調(diào)節(jié)因子2 (Silent information regulator2, Sir2)相關(guān)酶 I,同時亦被稱作沉默信息調(diào)節(jié)因子I，是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adeninedinucleotide,NAD+)依賴性的組蛋白脫乙酸化酶(histone deacetylase,HDAC)。Sirtl 參與多種生物學功能的調(diào)控，具有從多種蛋白質(zhì)上脫去乙酰基的功能，包括調(diào)控基因的表達；控制能量代謝，包括糖代謝和脂代謝、胰島素分泌、胰島素抵抗等。
[0005]天然活性先導化合物白藜蘆醇(RSV)作為第一個報道的SIRTl蛋白小分子激活劑，能激活細胞內(nèi)Sirtl的表達。已有研究證明白藜蘆醇能降低大鼠肝臟內(nèi)的脂質(zhì)含量，降低小鼠肝臟中甘油三酯的內(nèi)生途徑的合成等作用。另外許多小分子化學合成物也是Sirtl的高效激活劑，如SRT1460、SRT2183等，其結(jié)構(gòu)與白藜蘆醇完全不同，但效果更強，其活性遠比天然小分子激動劑高得多。其中，利用改良的高通量體外熒光偏振分析法，篩選了大量的小分子化合物庫，篩選出強活性化合物SRT1720，激活SIRTl去乙?；富钚允荝ES的313倍，而效價是RES的1000倍，并且具有較高的特異性；對多種胰島素抵抗及糖尿病動物模型，以及生物體內(nèi)的脂類代謝具有明顯的改善作用。
[0006]通過檢索發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)測試苯并噻唑衍生物是否能夠作為SIRTl小分子激動劑從而起到調(diào)節(jié)生物體內(nèi)血脂代謝的作用，至今尚未見文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的苯并噻唑衍生物在高血脂癥中的應(yīng)用，它在緩解高血脂癥進程中起到積極的影響，可應(yīng)用于減輕、改善、預防和治療高血脂所引起的并發(fā)癥的候選藥物。
[0008]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0009]一種苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-3，4，5-三甲

氧基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種苯并噻唑衍生物，其特征在于:所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻
2.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在作調(diào)控HMG-CoA-R，LDL-R，SREBP-2，CYP7Al，PPAR a，MTP和ABCG5基因的表達方面的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在減輕、改善、預防及治療高血脂的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在治療高血脂的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并噻唑衍生物在治療高血脂的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述并發(fā)癥為因高血脂引起的脂代謝異常。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的苯并噻唑衍生物在治療高血脂的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述并發(fā)癥為因高血脂引起的脂代謝異常而引起的并發(fā)癥。
【文檔編號】C07D277/66GK103965135SQ201410226081
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月23日
【發(fā)明者】花爾并, 王瑩瑩, 王秋月 申請人:天津科技大學