抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式表示的抗病毒化合物、包含這種化合物的組合物、和包括給予這種化合物的治療方法、以及涉及可用于制備這種化合物的方法和中間體，其中式中基團(tuán)的定義如說明書所定義。
【專利說明】抗病毒化合物
[0001] 本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)?zhí)?01080029503. l(PCT/US2010/034600)，申請(qǐng)日2010年 5月12日，發(fā)明名稱"抗病毒化合物"的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0003] 本申請(qǐng)要求2009年5月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/177, 972、2009年7月10日 提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/224, 745和2009年9月1日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/238, 760的 優(yōu)先權(quán)。這些申請(qǐng)各自的全部內(nèi)容都被并入本文作為參考。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 丙型肝炎被認(rèn)為是以肝臟疾病為特征的肝臟慢性病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥 物得到廣泛應(yīng)用并已經(jīng)表現(xiàn)出有效，但是毒性和其它副作用限制了它們的應(yīng)用。丙型肝炎 病毒（HCV)的抑制劑可用于限制HCV感染的建立和進(jìn)展以及用于HCV的診斷分析。
[0006] 需要新的HCV治療劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，所述化合物是如本文中描述的 式⑴的化合物：
[0008] J-Y-J (I)
[0009] 或其可藥用鹽、或其前體藥物。
[0010] 本發(fā)明還提供同位素富集的化合物，也就是在化合物的一個(gè)或多個(gè)位置包含富集 的同位素的式I的化合物。
[0011] 本發(fā)明還提供包括本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明還提供用于治療與HCV有關(guān)的病癥的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明還提供另外包括干擾素或聚乙二醇化的干擾素的藥物組合物。
[0014] 本發(fā)明還提供另外包括核苷類似物的藥物組合物。
[0015] 本發(fā)明還提供如下的藥物組合物，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、 viramidine、左利巴韋林（levovirin)、L-核苷、和艾托立賓，且所述干擾素是α-干擾素或 聚乙二醇化的α-干擾素。
[0016] 本發(fā)明還提供治療與丙型肝炎有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對(duì)個(gè)體給予包括 治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
[0017] 本發(fā)明還提供抑制HCV的方法，包括對(duì)受與HCV活性有關(guān)的病況困擾的哺乳動(dòng)物 給予有效抑制HCV的量的本發(fā)明化合物。
[0018] 本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物用于醫(yī)學(xué)療法的用途（優(yōu)選用于抑制HCV活性或治療 與HCV活性有關(guān)的病況），以及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于抑制HCV 或治療哺乳動(dòng)物的與HCV活性有關(guān)的病況。
[0019] 本發(fā)明還提供合成方法和可用于制備本發(fā)明化合物的在本文中公開的新的中間 體。一些本發(fā)明化合物可用于制備其它的本發(fā)明化合物。
[0020] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用鹽或前體藥物，用于丙型 肝炎或與丙型肝炎相關(guān)的病癥的預(yù)防或治療。
[0021] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供抑制樣品中的HCV活性的方法，包括用本發(fā)明化合 物處理所述樣品。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有得以改善的抑制性能或藥代動(dòng)力學(xué)性能的化 合物，所述得以改善的抑制性能或藥代動(dòng)力學(xué)性能包括增強(qiáng)的對(duì)抗病毒耐藥性形成的活 性、改善的口服生物利用度、更大的效力（例如，在抑制HCV活性方面）或延長的體內(nèi)有效 半衰期。某些本發(fā)明化合物可具有更少的副作用、不那么復(fù)雜的給藥方案、或具有口服活 性。
[0023] 發(fā)明詳述
[0024] 以下具體描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例通過參考結(jié)構(gòu)和式來舉例說明。盡 管結(jié)合羅列的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，其并非意在將本發(fā)明局限于那些實(shí) 施方案。相反地，本發(fā)明意在涵蓋由可包含在所述實(shí)施方案定義的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有的 備選方案、改進(jìn)、和等價(jià)方案。
[0025] 本發(fā)明化合物
[0026] 本發(fā)明化合物排除以前已知的化合物。然而，將以前不知道具有抗病毒性能的化 合物用于抗病毒目的（例如，用于在動(dòng)物中產(chǎn)生抗病毒效果）在本發(fā)明范圍內(nèi)。就美國而 言，本文中的化合物或組合物排除預(yù)期落入35USC § 102或明顯落入35USC § 103的化合物。
[0027] 在本文中所述的化合物被不止一個(gè)相同標(biāo)記的基團(tuán)（例如"R1"或"A3"）取代時(shí)， 應(yīng)該理解為該基團(tuán)可以相同或不同，即，每個(gè)基團(tuán)是獨(dú)立地來選擇的。
[0028] "不存在"一一些基團(tuán)定義為使得它們可以不存在。在基團(tuán)不存在時(shí)，它變?yōu)殒I連 接體。本來連接于該不存在基團(tuán)的兩個(gè)基團(tuán)通過鍵彼此連接。例如，在W不存在時(shí)，Μ與Μ 鍵合。
[0029] "烷基"是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或環(huán)碳原子的(^-(：18烴。實(shí)例是甲 基（Me，-CH3)、乙基（Et，-CH2CH3)、1-丙基（n-Pr，η-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基（i-Pr， 異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基（n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基（i-Bu，異 丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基（s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基（t-Bu， 叔丁基，_C(CH3) 3)、1-戊基（正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2_ 戊基（_CH(CH3) CH2CH2CH3)、 3-戊基（-CH (CH2CH3) 2)、2-甲基-2- 丁基（-C (CH3) 2CH2CH3)、3-甲基-2- 丁基（-CH (CH3) CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基（_CH2CH(CH3)CH2CH3)、 1- 己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2_ 己基（_CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3_ 己基（_CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2_ 甲基-2-戊基（_C(CH3)2CH2CH2CH3)、3_ 甲基-2-戊基（_CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4_ 甲基-2-戊基（_CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3_ 甲基-3-戊基（_C(CH3) (CH2CH3)2)、 2- 甲基-3-戊基（-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2, 3-二甲基-2- 丁基（-C (CH3) 2CH (CH3) 2)、 3, 3-二甲基-2- 丁基（-CH (CH3) C (CH3) 3，和環(huán)丙基甲基

【權(quán)利要求】
1.下式的化合物：
其中： V為烷基； L為苯并咪唑基； M為5元雜芳基環(huán)；
每個(gè)!T獨(dú)立地為稠合的不飽和的、部分不飽和的或飽和的三環(huán)碳環(huán)，其任選地被一個(gè) 或多個(gè)獨(dú)立地選自Rai和Ra3的基團(tuán)取代；和 每個(gè) Xa 獨(dú)立地為 0、NR、SO、S02、C ( = 0)、NRC ( = 0)、C ( = 0) NR、CR = CR、NRC ( = 0) NR、丙二烯基、炔基、或不存在；每個(gè)R獨(dú)立地選自H或烷基； 每個(gè)Rai獨(dú)立地選自氰基、硝基、SOR4、S02R4、-烷基S0 2R4、鹵代烷氧基、氰基烷基、 NR4S02R4、環(huán)燒基、（齒代）環(huán)燒基、雜環(huán)、（環(huán)燒基）燒基、（雜環(huán)）燒基，其中每個(gè)燒基、雜 環(huán)和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； 每個(gè)Ra3獨(dú)立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲 ?；?、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、-NRaRb、（NRaR b)烷基、和（NRaRb)羰基；Ra和Rb各自獨(dú) 立地選自氧、稀基、燒基、燒基撰基、芳基、芳基燒基、芳基燒基撰基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜 環(huán)基、和雜環(huán)基燒基； 每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、芳基、和芳基烷基；和 每個(gè)P獨(dú)立地選自：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中P選自：
5. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中P為
6. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中P為
其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自Rp6和Rpn的基團(tuán)取代； 每個(gè)Rp6獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、芳基、鹵代、鹵代烷基、羥基、和-NRpaRpb,其中所述烷 基可以任選地與相鄰的碳原子形成稠合的3-6元環(huán)，其中所述3-6元環(huán)任選地被一個(gè)或兩 個(gè)烷基基團(tuán)取代；Rpa和R pb各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或Rpa和Rpb與它們所 連接的原子一起形成雜環(huán)； 每個(gè)Rpn獨(dú)立地選自氰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、NRhRh磺酰基、雜環(huán)基磺?；㈦s芳 基磺?；X代烷氧基、烷氧基烷基氧基、齒代烷氧基烷基氧基、環(huán)烷氧基烷基氧基、芳基氧 基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環(huán)基氧基烷基氧基、NR hRh烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環(huán) 烷基氧基、環(huán)烷基氧基、氧代、雜環(huán)基、-NRttR h、（NRhhRh)烷基、（NRhhRh)羰基，其中每個(gè)R h獨(dú) 立地為_H、燒基、燒氧基氣基、芳基、芳基燒基、雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、稀基、稀基氧基、塊基、燒 氧基烷基、齒代烷基、氰基烷基、齒代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷 基、磺酰基烷基；和在存在兩個(gè)R h基團(tuán)時(shí)，它們可與它們所結(jié)合的原子一起形成4-15元的 雜環(huán)；其中每個(gè)Rhh獨(dú)立地為芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷 基、鹵代烷基、氰基烷基、齒代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、磺酰 基烷基、NR hRh磺?；?、雜芳基磺?；?、和-S ( = 0) 2Rh、-C ( = 0) Rh、-C ( = 0) NRhRh。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其為：
或其可藥用鹽、或其前體藥物。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104230900SQ201410226767
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2009年5月13日
【發(fā)明者】C·U·金, 郭洪燕, D·卡托, T·A·吉爾士博格, 劉洪濤, J·O·林克, M·L·米歇爾, J·P·帕里什, N·斯奎雷斯, 孫建宇, J·泰勒, E·M·巴肯, E·加納雷斯, A·趙, J·J·科泰爾, M·C·德塞, R·L·哈爾科姆, E·S·克里格夫斯基, S·E·拉澤維斯, 柳琪, R·麥克曼, 邊衡正, J·H·索吉爾, J·D·特蘭克, W·C·特斯, R·W·維維安, S·D·施羅德, W·J·沃金斯, 徐連紅, 楊征宇, T·凱拉, 沈小寧, M·O·H·克拉克, 周建宏, M·格勞普, 金浩侖, R·麥克法登, M·R·米什, S·E·米托布, B·W·菲利普斯, C·溫卡塔拉瑪尼 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司