一種制備4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及伊馬替尼的關(guān)鍵中間體4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的制備方法，其采用固相有機(jī)合成法，使N-甲基哌嗪和4-氯甲基苯腈在無(wú)溶劑條件下，固相室溫合成出了4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。選用高效、高選擇性催化劑納米ZnO和堿金屬氫氧化物，使4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈在溫和的條件下水解成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。該方法簡(jiǎn)捷，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。工藝過(guò)程綠色環(huán)保，不污染環(huán)境。
【專利說(shuō)明】—種制備4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的方法，屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)，化學(xué)名為:4_[ (4-甲基_1_哌嗪基)甲基]-N_[4_甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽。2001年5月10日被美國(guó)食品和藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市。最初用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)急變期、加速期或α _干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者。近幾年，伊馬替尼除了在治療慢性粒細(xì)胞白血病方面療效顯著外，新適應(yīng)癥還在不斷增加，具有很好的應(yīng)用前景。
[0003]自從 1993 年 Ciba-Geigy 公司 Zi_ermann (EP Patent 564409)首次提出伊馬替尼的合成方法以來(lái)，相關(guān)的合成路線及方法報(bào)道很多。但大都存在路線繁瑣、操作復(fù)雜、原料劇毒、成本高等弊端。加之美國(guó)FDA醫(yī)藥評(píng)估與研究中心對(duì)伊馬替尼中含有的基因毒性雜質(zhì)越來(lái)越重視，嚴(yán)格限制其在藥物中的含量。因此，要得到高純度的伊馬替尼就需要好的合成路線及方法。2010年，Henryk等(W0 2010014022)以2-甲基-5-溴苯胺為原料，通過(guò)C-N偶聯(lián)反應(yīng)使溴代嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺連接生成伊馬替尼。該合成路線簡(jiǎn)捷，沒(méi)有復(fù)雜繁瑣的還原步驟，也避開(kāi)了所限制基因毒性雜質(zhì)的生成途徑。在Henryk路線中有兩個(gè)關(guān)鍵中間體N- (5-溴-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-嘧啶-2-胺(a)和4- (4-甲基哌嗪-1- 甲基)苯甲酰胺(b)，有關(guān)(b)的合成方法未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的是提供一種合成方法簡(jiǎn)單、環(huán)保并易于規(guī)模化生產(chǎn)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的新方法。
[0005]本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下:
一種制備4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的方法，其特征在于包括以下步驟:
(1)對(duì)氯甲基苯腈和N-甲基哌嗪固相反應(yīng)得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈；
(2)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈水解成為4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。
[0006]上述步驟(1)是在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后使用有機(jī)溶劑萃取、重結(jié)晶；所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫；所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫；所述有機(jī)溶劑選自醇、酯、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴，最好選自石油醚、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷。
[0007]上述步驟(2)使用納米ZnO和堿金屬氫氧化物為催化劑，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫；溶劑選自醇、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴，最好選自C1,的脂肪醇，優(yōu)選自c3_4的脂肪醇。
[0008]本發(fā)明采用固相有機(jī)合成法，使N-甲基哌嗪和4-氯甲基苯腈在無(wú)溶劑條件下，固相合成出4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。選用高效、高選擇性催化劑組合:納米ZnO和MOH (M為堿金屬)，使其溫和水解成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。其優(yōu)點(diǎn)在于(I)無(wú)溶劑固相合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈是目前綠色化工發(fā)展的方向，不污染環(huán)境。反應(yīng)時(shí)間短，生產(chǎn)周期短，產(chǎn)率高。其次，反應(yīng)選擇性好，極少有副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率高。(2)在催化量的堿和納米氧化鋅作用下，使4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈能高選擇性地水解成酰胺，反應(yīng)條件溫和，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0009]本發(fā)明合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種制備4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的方法，其特征在于包括以下步驟: (1)對(duì)氯甲基苯腈和N-甲基哌嗪固相反應(yīng)得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈； (2)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈水解成為4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)是在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后使用有機(jī)溶劑萃取、重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑選自醇、酯、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為石油醚、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷或環(huán)己烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 方法，其特征在于:步驟(2)使用納米ZnO和堿金屬氫氧化物為催化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:步驟(2)使用的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:步驟(2)選用有機(jī)溶劑醇、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:步驟(2)所述溶劑選自C1,的脂肪醇，特別選自C3_4的脂肪醇。
【文檔編號(hào)】C07D295/155GK103980230SQ201410227380
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】王翠玲, 劉毅鋒 申請(qǐng)人:西北大學(xué)