阿伐那非的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及阿伐那非的合成方法，所述方法包括以下步驟：以4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽為原料進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶后，再依次先后經(jīng)氧化反應(yīng)、與L-脯氨醇進(jìn)行親核反應(yīng)、酯水解、脫水縮合，最終得到阿伐那非。本發(fā)明方法所用原料廉價(jià)易得，成本低，操作簡(jiǎn)便，制得的最終產(chǎn)物，所含雜質(zhì)少，為固體狀態(tài)，可直接通過(guò)重結(jié)晶得到純品，產(chǎn)物純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿伐那非的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Avanafil (商品名Stendra,阿伐那非)，化學(xué)名(S)_4_(3_氯_4_甲氧基節(jié)氨基)-2- (2-羥甲基-1-吡咯烷基)-N- (2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在縛酸劑存在的條件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)所述4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經(jīng)氧化反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺?；奏?； (3)在縛酸劑存在的條件下，步驟(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺?；奏づcL-脯氨醇進(jìn)行親核反應(yīng)得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (4)在堿性條件下，步驟(3)所得⑶-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經(jīng)酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2- (2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (5)在縮合劑和活化劑存在的堿性條件下，步驟(4)所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶與2-氨甲基嘧啶經(jīng)脫水縮合反應(yīng)得到阿伐那非。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步驟(3)中4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺?；奏づcL-脯氨醇進(jìn)行親 核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)； 所述步驟(4)的“在堿性條件下”具體為:加入堿性試劑使溶液呈堿性，所述堿性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀； 所述步驟(4)的“(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經(jīng)酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶”步驟的反應(yīng)溫度為10-50°C，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步驟(5)的“在堿性條件下”具體為:加入有機(jī)堿使溶液呈堿性，所述有機(jī)堿為三乙胺，N, N- 二異丙基胺或吡啶； 所述步驟(5)脫水縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的縛酸劑為三乙胺、N，N- 二異丙基胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉中的一種或幾種 所述縮合劑為N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或疊氮磷酸二苯酯；所述活化劑為1-羥基苯并三氮唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)； 所述步驟(2)氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，所述氧化反應(yīng)所用氧化劑為m-CPBA、過(guò)氧乙酸或過(guò)氧化氫。
6.一種阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (I)在縛酸劑存在的條件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)堿性條件下，步驟(1)所得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經(jīng)酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶； (3)在縮合劑和活化劑存在的堿性條件下，步驟(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_羧基-2-甲硫基嘧啶與2-氨甲基嘧啶進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2_甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺； (4)所述4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺經(jīng)氧化反應(yīng)得到4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲磺?；?N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺； (5)在縛酸劑存在的條件下，步驟(4)所得4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲基磺?；?N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺與L-脯氨醇進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到阿伐那非。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步驟(2)的“在堿性條件下”具體為:加入堿性試劑使溶液呈堿性，所述堿性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀； 所述步驟(2)的“4_(3_氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基擬基-2-甲硫基喃唳經(jīng)酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶”步驟的反應(yīng)溫度為10-50°C，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所 述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步驟(3)的“在堿性條件下”具體為:加入有機(jī)堿使溶液呈堿性，所述有機(jī)堿為三乙胺，N, N- 二異丙基胺或吡啶； 所述步驟(3)中的脫水縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時(shí)間為10-30小時(shí)； 所述步驟(5)中4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-甲基磺?；?N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺與L-脯氨醇進(jìn)行親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為4-10小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的縛酸劑為三乙胺、N，N- 二異丙基胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉中的一種或幾種 所述縮合劑為N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或疊氮磷酸二苯酯；所述活化劑為1-羥基苯并三氮唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對(duì)甲氧基芐胺鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)； 所述步驟(2)氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，所述氧化反應(yīng)所用氧化劑為m-CPBA、過(guò)氧乙酸或過(guò)氧化氫。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104003981SQ201410230853
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】童瑤, 李金嶺, 姜申德 申請(qǐng)人:河北康泰藥業(yè)有限公司