一種α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種由亞磷酸酯與二鹵甲烷、胺三種組分偶聯(lián)制備α-氨基烷基膦酸酯化合物的方法。這種方法胺底物既可以為一級胺、二級胺，也可以使用三級胺。在使用不同取代基的三級胺作為胺底物時，可以通過選擇性地切斷C-N鍵來合成氨基上取代基不同的α-氨基烷基膦酸酯類化合物，所得目標產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率都很高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種Ct-氨基烷基膦酸酯化合物的合成方法
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成方法。
【【背景技術(shù)】】
[0002]由于α -氨基烷基膦酸衍生物被認為是α _氨基酸的含磷類似物，他們具有四面體膦酸結(jié)構(gòu)單元，在反應(yīng)過程中類似天然氨基酸羧基親核取代反應(yīng)的過渡態(tài)，因此可以作為酶活性點和細胞受體中氨基酸的替代物。此外α-氨基膦酸衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和工業(yè)化學(xué)中有廣泛的應(yīng)用。
[0003]α-氨基烷基膦酸酯的合成方法有很多，主要是Kabachnik-Fields反應(yīng)和Pudovik反應(yīng)。在這些反應(yīng)中主要是亞磷酸酯與羰基化合物或亞胺反應(yīng)生成α-氨基烷基膦酸酯。其中的亞胺主要由羰基化合物與一級胺或者是二級胺反應(yīng)得到。羰基化合物最具有代表性的醛是甲醛，但是甲醛毒性很大，工業(yè)化受到限制。一級胺和二級胺相比，廉價易得的三級胺則不能參與上述反應(yīng)。最近很多課題組已經(jīng)報道過渡金屬催化氧化偶聯(lián)(CDC)三級胺與含有P-H的化合物，通過三級胺鄰位Sp3C-H的烷基化制備α -氨基烷基膦酸酯。遺憾的是在這種合成方法中需要加入對環(huán)境不友好的過渡金屬，危險的氧化劑和額外的添加物。(參考文獻:Science, 1989，246，917 ；B10rg.Med.Chem.，1996，4，1693 ；B10rg.Med.Chem., 2008, 18, 4620 ；Science, 1994, 265, 234 ；J.Am.Chem.Soc., 1995, 117, 10879 ；Chemistry and Applicat1n of H-Phosphonates, Elsevier, Amsterdam, 2006 ；Adv.Synth.Catal., 2010, 352, 1667-1676 ；Amino Acids., 2010, 38, 23 - 30 ；Chem.Commun., 2009, 6023 ；Chem.Commun., 2009, 4124 ；Elsevier, Amsterdam, 2006 ；Russian Journal of GeneralChemistry, 74, 2004, 873.)
[0004]針對現(xiàn)有α -氨基烷基膦酸酯合成方法的不足，設(shè)計開發(fā)具有較強應(yīng)用前景的α-氨基烷基膦酸酯化合物的高效方法是業(yè)界正在探索的。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005]本發(fā)明的發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0006]一種結(jié)構(gòu)式為
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種α-氨基烷基膦酸酯化合物，具有如式的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-氨基烷基膦酸酯化合物，其特征在于，所述R\R2是乙基、異丙基、正丁基、芐基或4，4，5，5-四甲基-1，3- 二烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-氨基烷基膦酸酯化合物，其特征在于，所述R3、R4是H、正丙基、正丁基、正辛基、烯丙基、叔丁基、異丙基、環(huán)己基、哌啶基、嗎菲林基或2-氯乙基哌嗪基。
4.權(quán)利要求1所述α-氨基烷基膦酸酯化合物的合成方法，包含下述步驟:在氮氣或惰性氣體氛圍中，向反應(yīng)容器內(nèi)加入反應(yīng)量的亞磷酸酯、有機溶劑、二鹵甲烷、胺，在75~100°C下，攪拌反應(yīng)10~12小時；反應(yīng)結(jié)束后，洗滌，分離提純，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述亞磷酸酯是選自二乙基亞磷酸酯、二異丙基亞磷酸酯、二正丁基亞磷酸酯、二芐基亞磷酸酯或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷-2-氧氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述胺是選自正丙胺、正丁胺、正辛胺、2-正丙胺、2-正丁胺、二正辛胺、甲基丁基胺、三乙胺、1-甲基哌嗪、三烯丙基胺、六次甲基四胺、三乙烯二胺、N，N- 二甲基正丁胺、N-甲基二乙基胺、N，N- 二甲基異丙胺、N，N- 二甲基叔丁胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二甲基烯丙胺、N，N-二甲基環(huán)己胺、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑是選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲苯或三氯甲烷中至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述洗滌步驟是采用水或Na2C03、NaHC03、NH4Cl, NaCl水溶液洗滌；所述分離提純步驟中還包含采用乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷作為萃取劑萃取一至三次的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述亞磷酸酯與胺、二鹵甲烷之間的摩爾比為1:[3~5]:[10~30]。
【文檔編號】C07F9/59GK104031086SQ201410235642
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】尹雙鳳, 周永波, 陳秀玲, 趙亞磊 申請人:湖南大學(xué)