新的鹽酸阿考替胺水合物晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化學(xué)式（I）所示的鹽酸阿考替胺水合物的晶型及其制備方法，具體而言，本發(fā)明公開了一種B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物及其制備方法，其XRPD特征峰如圖1所示。本發(fā)明所制備的B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物晶型穩(wěn)定、溶解性好，適合藥物開發(fā)，所用制備方法安全簡便、可操作性強(qiáng)。?。
【專利說明】新的鹽酸阿考替胺水合物晶型及其制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及鹽酸阿考替胺一水合物新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]2013年6月6日，日本澤里新藥株式會社和安斯特萊斯制藥公司聯(lián)合開發(fā)的鹽酸阿考替胺三水合物，在日本上市，商品名為Acofide??；瘜W(xué)名為:N-[2-(雙異丙基氨基)乙基]-2-[ (2-羥基-4，5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺鹽酸鹽三水合物，是功能性消化不良用藥，主要用于上腹部不適、惡心、嘔吐、胃灼熱、厭食、腹脹氣、慢性胃炎、反流性食管炎和胃切除術(shù)后綜合征的預(yù)防和治療。
[0004]隨著環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，消化不良發(fā)病率逐年升高。全球的消化不良患者的發(fā)病率比例接近，約占19%~41%。功能性消化不良屬于一種慢性或者間歇性的上消化道感染的癥狀，它的患病無器質(zhì)性原因，主要癥狀是上腹部不適，疼痛，早飽、惡心以及嘔吐和燒心，由于病癥會持續(xù)或者反復(fù)性的出現(xiàn)，使人相當(dāng)痛苦，飽受病痛的折磨，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
[0005]鹽酸阿考替胺三水合物是全球批準(zhǔn)的第一個功能性消化不良的治療藥物，具有良好的療效和高安全性，改變了全球功能性消化不良的治療現(xiàn)狀，給功能性消化不良患者帶來了新的治療選擇。
[0006]目前，已有多篇文獻(xiàn)報導(dǎo)了鹽酸阿考替胺三水合物的制備及應(yīng)用。如:CN1063442C、W09858918/EP0994108/CN1084739C, W02012077673/CN10323778IA/TW201229024A、CN101006040B、CN 102125551A 等。
[0007]迄今為止尚未有文獻(xiàn)提及鹽酸阿考替胺一水合物的晶型及制備方法，更未提及有關(guān)其晶型的光譜特性。
[0008]眾所周知，對于藥用化合物而言，溶解性非常重要，直接影響藥物的生物利用度和療效，研究開發(fā)有利藥用特征的晶型意義重大。
[0009]本發(fā)明提供了一種鹽酸阿考替胺一水合物新晶型及其制備方法，此方法所得到的B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物晶型穩(wěn)定，我們對鹽酸阿考替胺水合物B晶型的溶解度進(jìn)行考察，得到如下結(jié)果:
表1鹽酸阿考替胺水合物B晶型的飽和溶解度(37 °C )_
【權(quán)利要求】
1.B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物，其特征在于，其粉末X-射線衍射圖譜在2Θ=6.25±0.2 °、9.69±0.2 °、11.13±0.2 °、12.45±0.2 °、14.45±0.2 °、15.20±0.2 °、18.20±0.2 °、19.36±0.2 °、20.72±0.2 °、23.13±0.2 °、23.74±0.2 °、24.87±0.2 °、26.29±0.2 °、27.32±0.2 °、27.85±0.2 ° 以及29.12±0.2°處有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物，其特征在于:所述B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物的差熱分析圖譜(DSC)在173-181°C處有熔化吸熱峰，優(yōu)選在175_179°C處有熔化吸熱峰(加熱速率為10.0O0C /min)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物，其特征在于:所述B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物的DSC-TGA跡線在100-190°C處有3.0%-5.0%的失重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的B型鹽酸阿考替胺水合物，其特征在于:所述鹽酸阿考替胺水合物為鹽酸阿考替胺一水合物。
5.制備如權(quán)利要求1所述的B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物的方法，包括以下步驟: (1)將鹽酸阿考替胺三水合物置于適量的溶劑中，加熱回流溶解； (2)冷卻，析出結(jié)晶物； (3)過濾分離從步驟(2)中獲得的結(jié)晶固體，鼓風(fēng)干燥，于室溫或高濕(濕度大于60%)條件下放置，得B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:方法步驟(1)中，所述的溶劑選自5個碳原子以內(nèi)的酮、8個碳原子以內(nèi)的醚、4個碳原子以內(nèi)的醇或極性有機(jī)溶劑；優(yōu)選為，酮是丙酮、丁酮；醚是四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)；醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇；極性有機(jī)溶劑是乙腈、DMF、DMSO。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述方法的步驟(3)中，過濾分離從步驟(2)中獲得的結(jié)晶固體，并鼓風(fēng)干燥，于室溫或高濕(濕度大于60%)條件下放置，直至水分 為3.0%-5.0%，得到B型結(jié)晶鹽酸阿考替胺水合物。
【文檔編號】C07D277/56GK104003958SQ201410237023
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】杜煥達(dá), 丁建圣, 鄭陽峰, 王萬青, 劉艷華 申請人:杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司