一種半富馬酸喹硫平的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種半富馬酸喹硫平的制備方法，以鄰硝基氯苯與苯硫酚為起始原料，經(jīng)醚化、氫化、縮合、氯代、再縮合，最后與富馬酸成鹽，獲得半富馬酸喹硫平。該生產(chǎn)工藝具有操作簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，便于大生產(chǎn)，且可以得到高純度、高收率的半富馬酸喹硫平。
【專利說(shuō)明】一種半富馬酸喹硫平的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗精神病的藥物制備方法，具體涉及合成半富馬酸喹硫平的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]半富馬酸喹硫平(化學(xué)名:11-[4-[2-(2_羥基乙氧基)乙基]-1哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽)是由英國(guó)Zeneca公司開發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，其通過阻斷多巴胺和5-羥色胺等腦內(nèi)受體，達(dá)到治療精神分裂癥(陽(yáng)性、陰性)的作用，適用于治療大多數(shù)精神分裂癥；同時(shí)，它還能改善患者的認(rèn)知能力。因此，半富馬酸喹硫平市場(chǎng)需求較大，臨床應(yīng)用前景十分廣闊。
[0003]1987年，Warawa等人[EP:240228]首次報(bào)道了半富馬酸喹硫平的合成路線。報(bào)道中以2-氨基二苯硫醚為原料，經(jīng)氯甲酸苯酯縮合、多聚磷酸環(huán)合、三氯氧磷氯化、N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪縮合、富馬酸成鹽等步驟得到半富馬酸喹硫平，總收率為48.3%。其合成路線見附圖1。
[0004]目前，半富馬酸喹硫平的合成工藝仍主要是以2-氨基二苯硫醚作為起始原料。然而，該工藝存在的以下幾方面缺陷:①采用高毒、原子利用率低的氯甲酸苯酯作為?；噭?；②環(huán)合反應(yīng)需要使用大量的多聚磷酸作為環(huán)合劑，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的廢水，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重；⑧中間產(chǎn)物11-氯二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮極不穩(wěn)定，容易吸潮變質(zhì)，難以純化；④該合成路線冗長(zhǎng)、操作繁瑣，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)2-氨基二苯硫醚市場(chǎng)價(jià)格較高，難以長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存。
[0005]針對(duì)上述工藝路線中的缺點(diǎn)，Barker[EP:282236]，Kumar [US:0293471]，Salvador [WO:014590],迪勒[CN1777594]，梁偉周[梁偉周，劉濤，陳延蕾，陳新志.半富馬酸喹硫平的合成研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35 (12):705-707.]等先后報(bào)道將11-氯二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮首先與哌嗪進(jìn)行縮合，然后與2-(2-氯乙氧基)乙醇烷基化反應(yīng)得到喹硫平，該工藝雖然避免了 N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪的合成，但是增加了合成步驟，產(chǎn)品收率低，產(chǎn)品純度不理想。值得注意的是，梁偉周等人報(bào)道以固體光氣替代高毒?；噭┞燃姿岜锦ィ蟠筇岣吡朔磻?yīng)的收率。
[0006]綜上所述，半富馬酸喹硫平自1996年上市以來(lái)，世界各國(guó)的藥物合成研究人員采用不同的起始原料，對(duì)其合成路線進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。但是現(xiàn)有的半富馬酸喹硫平合成工藝路線仍然較長(zhǎng)，其重要中間體合成較難，且性質(zhì)不穩(wěn)定，導(dǎo)致總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高。本發(fā)明對(duì)半富馬酸喹硫平的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和完善，提供了一種新型的生產(chǎn)方法，該工藝操作簡(jiǎn)單，節(jié)約成本，便于大生產(chǎn)，容易得到高純度、高收率的半富馬酸喹硫平。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0007]本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，解決了現(xiàn)有合成工藝重要中間體合成較難，且性質(zhì)不穩(wěn)定，總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高的技術(shù)問題，提供一種可以得到高純度、高收率的半富馬酸喹硫平的合成方法。
[0008]本發(fā)明公開了半富馬酸喹硫平合成路線圖，見附圖2。
[0009]如附圖2所示，本發(fā)明公開的合成半富馬酸喹硫平的方法是以鄰硝基氯苯與苯硫酚在甲苯溶劑中醚化反應(yīng)得到鄰硝基二苯硫醚，再經(jīng)一次性還原鐵粉氫化反應(yīng)得到鄰氨基二苯硫醚，然后與三光氣反應(yīng)生成2-異氰酸基二苯硫醚后，無(wú)需純化“一鍋煮”法繼續(xù)經(jīng)多聚磷酸脫水環(huán)合生成10-H-二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓-11-酮，然后經(jīng)三氯氧磷氯代反應(yīng)得到11-氯-二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需純化“一鍋煮”法繼續(xù)經(jīng)N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪縮合得游離喹硫平，最后與富馬酸成鹽得半富馬酸喹硫平。
[0010]本發(fā)明的有益效果在于提供了可以簡(jiǎn)潔、方便的得到高純度、高收率的半富馬酸喹硫平的合成方法。
[0011]本發(fā)明公開的合成半富馬酸喹硫平方法是首先合成關(guān)鍵中間體氯代物(11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮)和側(cè)鏈化合物N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪，再由這兩種化合物反應(yīng)來(lái)最終合成產(chǎn)品。
[0012]本發(fā)明公開的關(guān)鍵中間體11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮反應(yīng)路線簡(jiǎn)潔易于操作，副反應(yīng)少，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，并通過“一鍋法”高收率、高純度的實(shí)現(xiàn)喹硫平合成，不穩(wěn)定的11-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮無(wú)需分離純化，即直接用于下步反應(yīng)，既避免了其受潮變質(zhì)，又減少了中間產(chǎn)物的分離損失。
[0013]本發(fā)明的所 述的重要中間體N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪的合成路線圖，見附圖3。
[0014]如附圖3所示，本發(fā)明通過完全對(duì)側(cè)鏈化合物N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪的引入，避免了路線中對(duì)側(cè)鏈的再修飾，提高了路線的效率。首先以哌嗪和哌嗪雙鹽酸鹽為原料，在乙醇中有效實(shí)現(xiàn)哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽的合成，然后再與氯代二甘醇反應(yīng)高純度、低成本的得到側(cè)鏈化合物。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
[0015]圖1半富馬酸喹硫平合成路線
[0016]圖2本發(fā)明半富馬酸喹硫平合成路線
[0017]圖3N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪合成新路線
[0018]具體實(shí)施案例:
[0019]實(shí)施例1:經(jīng)過以下步驟合成半富馬酸喹硫平，
[0020](I)以鄰硝基氯苯與苯硫酚為原料，在甲苯溶劑中進(jìn)行醚化反應(yīng)，烘干得到2-硝
基二苯硫醚；
[0021](2)將乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，投入2-硝基二苯硫醚和一次性還原鐵粉進(jìn)行氫化反應(yīng)，過濾，濾液用鹽酸調(diào)Ph值，烘干得2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽；
[0022](3)將氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，加入三光氣，攪拌，再加入2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流，回收氯仿，無(wú)需分離純化，加入多聚磷酸和對(duì)甲苯磺酸，加熱，放入純化水中，析出晶體，烘干得10-H-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓-11-酮；[0023](4)將IO-H- 二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓_11_酮和三氯氧磷進(jìn)行氯代反應(yīng)得到11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分離純化，繼續(xù)經(jīng)N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪縮合得游離喹硫平，最后與富馬酸成鹽，得半富馬酸喹硫平。
[0024]實(shí)施例2:經(jīng)過以下步驟合成半富馬酸喹硫平，
[0025](I)依次將180kg甲苯、40kg苯硫酚、IOOkg濃度50%碳酸鈉溶液抽入500L反應(yīng)罐內(nèi)，然后投入50kg鄰硝基氯苯，蓋好投料口，80°C回流反應(yīng)I小時(shí)，降溫至40°C，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)水洗2次，減壓濃縮，結(jié)晶，離心、烘干，得79kg2-硝基二苯硫醚(收率:87.4%,HPLC 含量:98.5%，熔點(diǎn):79-800C )；
[0026](2)將180kg乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，邊攪拌，邊依次投入75kg2_硝基二苯硫醚和20kg 一次性還原鐵粉，蓋好投料口，打開蒸汽閥，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，降至15°C，過濾，濾液用鹽酸調(diào)PH值至1，析出晶體，離心、烘干得75kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽(收率:94.1%,HPLC 含量:98.5%，熔點(diǎn):78-820C )；
[0027](3)將150L氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，打開攪拌，加入45kg三光氣，待完全溶解后，加入70kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流10小時(shí),常壓濃縮，回收氯仿,加入80kg多聚磷酸和3kg對(duì)甲苯磺酸，升溫至120°C，持續(xù)3小時(shí)，再降溫至50°C，將物料放入100kg40°C純化水中，析出晶體，40-°C時(shí)離心、烘干得62kglO-H-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓_11_酮(收率:93.7%，HPLC 含量 98.5%，熔點(diǎn):261_264°C )；
[0028](4)將30kg三氯氧磷、IOkg N，N-二甲基苯胺抽入200L反應(yīng)罐內(nèi)，打開邊攪拌，邊加入15kglO-H-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓-11-酮，回流反應(yīng)6小時(shí)，降溫至20°C，再向反應(yīng)液中投入80kg水和80kg甲苯，靜止分層，甲苯層水洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥后的甲苯層，得11-氯-二苯并[b, f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分尚純化，加入IOkg N-[2- (2-輕基乙氧基)乙基]哌嗪、IOkg碳酸鉀，回流反應(yīng)5h，降至15°C，再加入250kg水，靜置分層，甲苯層水洗兩次，減壓濃縮，除去甲苯，加入180kg乙醇溶解，當(dāng)反應(yīng)液溫度至40°C時(shí)，滴加富馬酸，回流1.5h，活性炭脫色，降溫結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶、烘干，得21kg半富馬酸喹硫平(收率:95.3%，HPLC 含量:98.7%，熔點(diǎn):170.3-173.(TC )。
[0029]實(shí)施例3:經(jīng)過以下步驟合成半富馬酸喹硫平，
[0030](I)依次將220kg甲苯、50kg苯硫酚、140kg濃度50%碳酸鈉溶液抽入500L反應(yīng)罐內(nèi)，然后投入80kg鄰硝基氯苯，蓋好投料口，90°C回流反應(yīng)1.5小時(shí)，降溫至35°C，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)水洗2次，減壓濃縮，結(jié)晶，離心、烘干，得86kg2-硝基二苯硫醚(收率:88.9%，HPLC 含量:98.1%，熔點(diǎn):80-8TC )；
[0031](2)將220kg乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，邊攪拌，邊依次投入90kg2_硝基二苯硫醚和40kg 一次性還原鐵粉，蓋好投料口，打開蒸汽閥，回流反應(yīng)2小時(shí)，降至20°C，過濾，濾液用鹽酸調(diào)PH值至2，析出晶體，離心、烘干得84kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽(收率:93.5%,HPLC含量:97.3%，熔點(diǎn):81-83°C )；
[0032] (3)將250L氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，打開攪拌，加入55kg三光氣，待完全溶解后，加入90kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流12小時(shí)，常壓濃縮，回收氯仿，加入120kg多聚磷酸和7kg對(duì)甲苯磺酸，升溫至122°C，持續(xù)5小時(shí)，再降溫至40°C，將物料放入120kg40°C純化水中，析出晶體，45°C時(shí)離心、烘干得72kglO-H-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓_11_酮(收率:96.2%，HPLC 含量 98.4%，熔點(diǎn):263-266°C )；[0033](4)將40kg三氯氧磷、20kg N，N-二甲基苯胺抽入200L反應(yīng)罐內(nèi)，打開邊攪拌，邊加入25kglO-H-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，回流反應(yīng)7小時(shí)，降溫至15°C，再向反應(yīng)液中投入120kg水和80-120kg甲苯，靜止分層，甲苯層水洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥后的甲苯層，得11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分離純化，加入20kgN-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪、20kg碳酸鉀，回流反應(yīng)6h，降至20°C，再加入350kg水，靜置分層，甲苯層水洗兩次，減壓濃縮，除去甲苯，加入220kg乙醇溶解，當(dāng)反應(yīng)液溫度至40°C時(shí)，滴加富馬酸，回流2h，活性炭脫色，降溫結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶、烘干，得31kg半富馬酸喹硫平(收率:93.9%, HPLC 含量:97.8%，熔點(diǎn):170.4-172.7V )。
[0034]實(shí)施例4:經(jīng)過以下步驟合成半富馬酸喹硫平，
[0035](I)依次將200kg甲苯、45kg苯硫酚、120kg濃度50%碳酸鈉溶液抽入500L反應(yīng)罐內(nèi)，然后投入65kg鄰硝基氯苯，蓋好投料口，85°C回流反應(yīng)I小時(shí)，降溫至40°C，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)水洗2次，減壓濃縮，結(jié)晶，離心、烘干，得83kg2-硝基二苯硫醚(收率:89.1 %，HPLC 含量:98.7%，熔點(diǎn):79-8TC )；
[0036](2)將200kg乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，邊攪拌，邊依次投入83kg2_硝基二苯硫醚和30kg 一次性還原鐵粉，蓋好投料口，打開蒸汽閥，回流反應(yīng)2小時(shí)，降至15-20°C，過濾，濾液用鹽酸調(diào)PH值至I，析出晶體，離心、烘干得2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽80kg(收率:92.3%,HPLC 含量:98.9%，熔點(diǎn):80-84°C )；
[0037](3)將200L氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，打開攪拌，加入53.6kg三光氣，待完全溶解后，加入80kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流12小時(shí)，常壓濃縮，回收氯仿，加入IOOkg多聚磷酸和5kg對(duì)甲苯磺酸，升溫至120-122°C，持續(xù)4.5小時(shí)，再降溫至50°C，將物料放入120kg40°C純化水中，析出晶體，40°C時(shí)離心、烘干得68kglO-H-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓_11_酮(收率:94.5%，HPLC 含量 99.6%，熔點(diǎn)=264-265°C )；
[0038](4)將34kg三氯氧磷、16kgN，N-二甲基苯胺抽入200L反應(yīng)罐內(nèi)，打開邊攪拌，邊加入20kgl0-H-二苯并[b，f] [I，4]硫氮雜卓-11-酮，回流反應(yīng)7小時(shí)，降溫至20°C，再向反應(yīng)液中投入IOOkg水和IOOkg甲苯,靜止分層，甲苯層水洗兩次,用無(wú)水硫酸鎂干燥后的甲苯層，得11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分離純化，加入17.2kgN-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪、14kg碳酸鉀，回流反應(yīng)6h，降至15-20°C，再加入300kg水，靜置分層，甲苯層水洗兩次，減壓濃縮，除去甲苯，加入200kg乙醇溶解，當(dāng)反應(yīng)液溫度至40°C時(shí)，滴加富馬酸，回流2h，活性炭脫色，降溫結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶、烘干，得25kg半富馬酸喹硫平(收率:96.4%，HPLC含量:99.1%，熔點(diǎn):171.8-172.3°C )。
[0039]實(shí)施例5:合成N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪
[0040]將150kg95%乙醇抽入PM-R-C-15反應(yīng)罐中，攪拌，打開投料口，向反應(yīng)罐中加入200kg哌嗪雙鹽、IOOkg哌嗪，加熱溶解，加入IlOkg氯代二甘醇，回流反應(yīng)10h。反應(yīng)完成，降至15-20°C，離心回收哌嗪雙鹽酸鹽，濾液調(diào)PH為11，濾除氯化鈉，濾液減壓蒸餾收集液溫為154-160°C，頂溫為145-148°C的餾分(真空度:2mmHg)，得90kg N-[2_(2_羥基乙氧基)乙基]哌嗪(收率:95.1% )0
[0041]以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能認(rèn)定本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】?jī)H限于此，對(duì)于本發(fā)明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡(jiǎn)單的推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確 定專利保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種半富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以鄰硝基氯苯與苯硫酚為原料，在甲苯溶劑中進(jìn)行醚化反應(yīng)，烘干得到2-硝基二苯硫醚； (2)將乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，投入2-硝基二苯硫醚和一次性還原鐵粉進(jìn)行氫化反應(yīng)，過濾，濾液用鹽酸調(diào)Ph值，烘干得2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽； (3)將氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，加入三光氣，攪拌，再加入2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流，回收氯仿，無(wú)需分離純化，加入多聚磷酸和對(duì)甲苯磺酸，加熱，放入純化水中，析出晶體，烘干得IO-H-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓-11-酮； (4)將10-H-二苯并[b,f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮和二氯氧憐進(jìn)行氯代反應(yīng)得到11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分離純化，繼續(xù)經(jīng)N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪縮合得游離喹硫平，最后與富馬酸成鹽，得半富馬酸喹硫平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述半富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)依次將180-220kg甲苯、40-50kg苯硫酚、100-140kg濃度50%碳酸鈉溶液抽入500L反應(yīng)罐內(nèi)，然后投入50-80kg鄰硝基氯苯，蓋好投料口，80-900C回流反應(yīng)1_1.5小時(shí)，降溫至40°C -3 5°C，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)水洗2次，減壓濃縮，結(jié)晶，離心、烘干，得2-硝基二苯硫醚； (2)將180-220kg乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，邊攪拌，邊依次投入75-90kg2-硝基二苯硫醚和20-40kg 一次性還原鐵粉，蓋好投料口，打開蒸汽閥，回流反應(yīng)1.5-2小時(shí)，降至15-20°C，過濾，濾液用鹽酸調(diào)PH值至1-2，析出晶體，離心、烘干得2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽； (3)將150-250L氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，打開攪拌，加入45-55kg三光氣，待完全溶解后，加入70-90kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流10-12小時(shí)，常壓濃縮，回收氯仿，加入80-120kg多聚磷酸和3-7kg對(duì)甲苯磺酸，升溫至120-122°C，持續(xù)3_5小時(shí)，再降溫至50_40°C，將物料放入100-120kg40°C純化水中，析出晶體，40-45°C時(shí)離心、烘干得10-H-二苯并[b，f] [I,4]硫氮雜卓-11-酮; (4)將30-40kg三氯氧磷、10-20kgN，N-二甲基苯胺抽入200L反應(yīng)罐內(nèi)，打開邊攪拌，邊加入15-25kglO-H-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，回流反應(yīng)6-7小時(shí)，降溫至20-15°C，再向反應(yīng)液中投入80-120kg水和80_120kg甲苯，靜止分層，甲苯層水洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥后的甲苯層，得11-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分離純化，加入10-20kg N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪、10-20kg碳酸鉀，回流反應(yīng)5-6h，降至15-20°C，再加入250-350kg水，靜置分層，甲苯層水洗兩次，減壓濃縮，除去甲苯，加入180-220kg乙醇溶解，當(dāng)反應(yīng)液溫度至40°C時(shí)，滴加富馬酸，回流1.5_2h，活性炭脫色，降溫結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶、烘干，得半富馬酸喹硫平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述半富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)依次將200kg甲苯、45kg苯硫酚、120kg濃度50%碳酸鈉溶液抽入500L反應(yīng)罐內(nèi)，然后投入65kg鄰硝基氯苯，蓋好投料口，85°C回流反應(yīng)I小時(shí)，降溫至40°C _35°C，靜置分層，有機(jī)層經(jīng)水洗2次，減壓濃縮，結(jié)晶，離心、烘干，得2-硝基二苯硫醚； (2)將200kg乙醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，邊攪拌，邊依次投入83kg2-硝基二苯硫醚和30kg—次性還原鐵粉，蓋好投料口，打開蒸汽閥，回流反應(yīng)2小時(shí)，降至15-20°C，過濾，濾液用鹽酸調(diào)PH值至I，析出晶體，離心、烘干得2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽；(3)將200L氯仿抽入反應(yīng)罐內(nèi)，打開攪拌，加入53.6kg三光氣，待完全溶解后，加入80kg2-氨基二苯硫醚鹽酸鹽，回流12小時(shí)，常壓濃縮，回收氯仿，加入IOOkg多聚磷酸和5kg對(duì)甲苯磺酸，升溫至120-122°C，持續(xù)4.5小時(shí)，再降溫至50°C，將物料放入120kg40°C純化水中，析出晶體，40°C時(shí)離心、烘干得10-H-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮； (4)將34kg三氯氧磷、16kgN，N-二甲基苯胺抽入200L反應(yīng)罐內(nèi)，打開邊攪拌，邊加入20kgIO-H-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓-11-酮，回流反應(yīng)7小時(shí)，降溫至20°C，再向反應(yīng)液中投入IOOkg水和IOOkg甲苯，靜止分層，甲苯層水洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥后的甲苯層，得11-氯-二苯并[b, f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮，無(wú)需分尚純化，加入17.2kg N-[2- (2-輕基乙氧基)乙基]哌嗪、14kg碳酸鉀，回流反應(yīng)6h，降至15-20°C，再加入300kg水，靜置分層，甲苯層水洗兩次，減壓濃縮，除去甲苯，加入200kg乙醇溶解，當(dāng)反應(yīng)液溫度至40°C時(shí)，滴加富馬酸，回流2h，活性炭脫色，降溫結(jié)晶，乙醇重結(jié)晶、烘干，得半富馬酸喹硫平。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述半富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于:制備過程中合成了11-氯二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，且無(wú)需分離純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述半富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于:制備過程先合成了側(cè)鏈化合物N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪，其特征在于:制備方法為:將150kg95%乙醇抽入反應(yīng)罐中，邊攪拌，邊加入200kg哌嗪雙鹽、IOOkg哌嗪，加熱溶解，加入IlOkg氯代二甘醇，回流10h，降至15-20°C，離心，回收哌嗪雙鹽酸鹽，濾液調(diào)PH至11，過濾，濾液減壓蒸餾，收集液溫為154-160°C，真空度為2mmHg，頂溫為145_148°C的餾分，制得N-[2-(2-羥基 乙氧基)乙基]哌嗪。
【文檔編號(hào)】C07D281/16GK104016945SQ201410245210
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】暢水平 申請(qǐng)人:渭南暢通藥化科技有限公司